Фармакоэпидемиологиялық зерттеулер – дәрілік құралдардың
клиникалық тәжірибедегі дәлелденген тиімділігі мен қауіпсіздігі
туралы ақпараттың негізгі дерек көзі ретінде
Фармакоэкономикалық зерттеулерді жүргізу үшін қажетті дәрілік
құралдардың тиімділігі мен қауіпсіздігі туралы ғылыми бөлімдердің негізгі
көзі клиникалық зерттеу болып табылады.
Бірақ та оларды жүргізу шарттары нақтылы клиникалық тәжірибеден
айтарлықтай ерекшеленеді, ал пациенттердің таңдауында – нақтылы
пациенттерден ерекшеленеді. Рандомизацияланған клиникалық
сынақтарда дәрілік құралдарды қолдану нақтылы көрсеткіш бойынша
бағаланады, оған жол беретін аурулар мен дәрілік өзара әрекетті емдеудің
ықпалы ескерілмейді, дұрысында, олар үшін «қосылу / шығарылу» өлшемі
бойынша науқастарды таңдау қатаң түрде жүргізілуде, оған балалар, аяғы
ауыр әйелдер мен қарт пациенттер қатыспайды. Қосылған науқастардың
(сирек түрде 1000-нан асады) салыстырмалы түрдегі аздаған санынан және
емдеудің аздаған ұзақтылығынан да толық көлемде дәрілік құралдардың
қауіпсіздігінің профилін бағалау мүмкін емес (сирек, әдеттегіден тыс,
уақыт бойынша жағымсыз реакциялар). Бұдан басқа, бақылаудың шектеулі
кезеңі (әдетте 1 жылдан кем емес) дәрілік заттарды қолданудың жекелеген
экономикалық және әлеуметтік салдарынан зерттеу мен бағалауға
мүмкіншілік бермейді. Медициналық технологияның тиімділігі мен
қауіпсіздігі туралы жеткіліксіз мәлімет алу фармакоэпидемиологиялық
зерттеулерді жүргізуге көмектеседі.
Фармакоэпидемиология – дәрілік заттардың фармакологиялық
әсерлердің (қалаулы, қалаусыз, кері әсерлі) өте тиімді және қауіпсіз түрде
рациональды қолдануына мүмкіндік бере отырып, популяция деңгейі
немесе адамдардың үлкен топтары деңгейіндегі нақтылы жағдайларда
зерттелінуімен айналысатын ғылым.
Фармакоэпидемиологиялық зерттеулердің мақсаты – дәрілік
заттардың терапевтикалық тиімділігін нақтылау мен оның
фармацевтикалық нарық пен кең медициналық тәжірибедегі енгізілуінен
кейінгі кері әсерлерін айқындау болып табылады.
Фармакоэпидемиологиялық зерттеулердің міндеттері:
фармакотерапияның сипаттамасы, бақылануы және оның
әсерлерінің болжамы;
дәрілік терапияның сапасын бақылау;
дәрілік заттардың бұрын белгісіз, жаңа әсерлерін айқындау
(жағымды және жағымсыз);
осы әсерлердің дәрілік заттарды қабылдаумен өзара байланысын
анықтау;
танымал және жаңа кері әсерлер мен популяцияның
айқындалуының жиілігін – тәуекел дамуын бағалау;
22
дәрілік препараттардың бірнеше терапевтикалық тәртіптерін бір
мезгілде пайдалануды зерттеу;
мүмкін боларлық жағымсыз реакцияның дамуын ескере отырып,
дәрілік құралдарды пайдаланудың потенциалды құнын зерттеу.
Жекелеген популяцияларды емдеудің схемасын қолданудың
тәуекелдік сенімділігі мен пайдасы туралы ақпарат ала отырып,
фармакоэпидемиология ақпараттар негізінде дәрілік заттардың
терапевтикалық тиімділігінің бағасын береді:
популяциядағы нақтылы дәрілік препараттың экспозициясы
туралы;
препаратты қабылдау кезіндегі потенциалды түрде күтілетін
нәтижелер туралы;
күтпеген кері әсерлерді тіркеу туралы.
Сурет 2-Дәрілік құралдың терапевтикалық тиімділігін бағалаудың
кезеңдері
Дәрілік заттардың экспозициясы – бұл дозаланудың (күндізгі,
тәуліктік доза, курстық) тұрақты сызбанұсқасы бойынша ауырудың
нақтылы фазасындағы нақтылы дәрілік формадағы нақтылы дәрілік
препаратты қабылдау.
Фармакоэпидемиологиялық зерттеулерде ДЗ қабылдануы кезіндегі
популяцияда пайда болатын, дәрілік заттар мен нәтижелердің
экспозициясы арасындағы ара қатынастың талдауы жүргізіледі. Зерттеудің
дәл нәтижелерін алу үшін дәрілік заттардың терапевтикалық тиімділігі
туралы (хронофармакология, жеке төзгісіздік, ілеспелі терапия және с.с)
ДЗ экспозициясы
Құбылыс (тәуекел,
тиімділік)
Пайда болған құбылыс пен фармакотерапияның
арасындағы өзара байланысты талдау нәтижесі
1. Өзара байланыс жоқ.
2. Өзара байланыс бар.
2.1. Кездейсоқ байланыс – жүйесіз айырмашылық.
2.2. Түзу емес байланыс (confunder) – кедергі
жасаушы.
2.3. Казуалды байланыс (kauzalika) – тіке, дұрыс.
23
ақпараттардың интерпретациясына ықпал ете алатын факторлардың
талдауы міндетті болып табылады.
Гетерогендік популяциядағы дәрілік заттардың жеке оның тиімділігі
арасындағы ара қатынасты сипаттайтын көрсеткішті (фармакологиялық
әсерді) дәрігерлік заттардың терапевтикалық тиімділігі (therapeutic
effectivenes) деп атайды.
Егер дәрілік заттар мен бақыланатын құбылыс экспозициясы
арасындағы статистикалық байланыс орнығатын болса, олардың
арасындағы байланысы бар деп айтуға болады.
Байланыс кездейсоқ, жанама және казуалды (тікелей, дұрыс) болады.
Фармакоэпидемиологияда жанама байланысты феномен деп атайды –
бір құбылыс бірнеше факторлармен қамтылған болуы мүмкін.
Байланыстың казуалдығы алынған байланыстың талдаудың көмегі
кезінде және осы байланыс туралы болатын бөлімдер мен салыстыру
негізінде нақтыланады (ғылыми басылымдармен). Байланыстың
талдауының міндеті – пайда болған құбылыс пен фармакотерапия
арасындағы байланыстың сипатының көрініс беруі болып табылады.
Байланыс талдаудың мақсаты – байланыстың казуалдығын дәлелдеу
немесе жоққа шығару болып табылады.
Байланыстың казуалдығы талдауы Бредфордов – Гилов өлшемдері
бойынша жүргізеді. Осы өлшемдермен сәйкестілікте препаратты қабылдау
кезіндегі құбылыстың нақтылануы туралы қолда бар білімдер мен
орнықтырылған байланысты салыстырады, байланыстың нақты түрде
нақтылануын табады, «себеп-салдар» (сәйкестілік) уақытша бірізділігін
өзгешелік пен байланыс күшін (дозаға тәуелділік) нақтылайды.
Фармакоэпидемиологиядағы байланыстың идентификациясы
постмаркетингтік бақылаудың — препараты нарыққа жібергеннен кейін
жинақталатын ақпаратты жинау мен талдау үдересінің көмегімен
жүргізіледі.
Постмаркетингтік бақылаудың әдістемесі мыналар болып табылады:
1. Өздігінен болатын хабарламаларды жинау әдісі мен клиникалық
зерттеулердің (бақылау) нәтижелерін ретроспективтік талдау;
2. Ғылыми клиникалық зерттеулер (эксперимент) жүргізу әдісі.
Өздігінен болатын хабарламалар – бұл дәрілік заттардың
медициналық түрде қолданылуы кезеңдегі кері әсерлік әрекеттерінің
барлық түрлері туралы хабарлама. Өздігінен пайда болатын
хабарламаларды жинау белгісіз кері әсерлер туралы ақпаратты екі тәсілмен
жинауға мүмкіндік береді:
Клиникалық жағдайларды ғылыми басылымдарды зерттеумен. Бұл
әдістің кемшілігі — дәрігердің бос уақытының саны мен бас
редактордың мақаланы басып шығаруға деген тілегі сияқты
субъективтік факторларға байланыстылығы болып табылады.
24
Дәрілік қауіпсіздік туралы ұлттық халықаралық комитет және басқа
да ұйымдардың көмектерімен өздігінен пайда болатын
хабарламалардың жүйелік жинақтауға.
Дәрілік заттардың әрекетінің кері әсерлік (жанама) реакцияларын
бақылау Денсаулық сақтау Министрлігінің мемлекеттік фармакологиялық
орталығының фармацевтикалық бақылауының бөлімімен іске асырылады.
Дәрілік заттардың әрекетінің жанама әсерленісу түрлері туралы
ақпарат фармацевтикалық бақылауының бөліміне дәрігерлерден,
өндірушілерден немесе халықаралық ұйыммен өкілеттенген (Денсаулық
сақтаудың бүкіләлемдік ұйымы, Еуропалық қауымдастық) дәрілік
препараттың тіркелінген куәлігін иеленушілерден, медициналық
ақпараттық көздерінен немесе ғылыми басылымдардан, дәрілік
құралдардың тұтынушылардың мүддесін білдіретін қоғамдық ұйымдардан
келіп түседі. Фармацевтикалық қадағалау бөлімі алынған ақпаратты
жүйелейді, оны талдайды және ақпараттық хабарламалар, шолулар,
экспресс-ақпаратты, дәрігерлерге арналған әдістемелік нұсқауларды,
зерттеушілерге дәрілік препараттардың тіркеуші куәліктерін
өндірушілерді, дәлелдейді, және де алынған ақпаратты қажетті іс-шаралар
мен шешімдерді қабылдау үшін Денсаулық сақтау Министрлігіне
бағыттайды.
Өздігіннен пайда болатын хабарламалар әдісінің кемшілігі –
хабарламалардың төмен жиілігі – хабарламалардың ақпараттардың
«хабарланбауы» жеткіліксіздігі мен дәлсіздігі болып табылады, және де
препаратты қабылдау мен бақыланатын реакция арасындағы уақыттағы
сәйкес келуден де пайда болатын жалған ассоциациялардан да болады.
Клиникалық зерттеулердің нәтижелерінің ретроспективтік талдауы
келесі деңгейлерді өзіне қосады:
нақтылы (берілген) популяцияның сипатын бейнелейтін,
субъектілердің (науқастардың) репрезентативтік жиынтығын таңдау;
дәрілік заттарды экспозициялаудан туындайтын құбылыстардың
сәйкестік өлшемі;
дәрілік заттарды экспозициялаудан туындайтын құбылыстардың
констатациясы.
Ғылыми зерттеулерді (эксперимент) жүргізу әдісі
фармакоэпидемиологияда дәрілік заттардың әрекетін ретроспективтік
(жағдай-бақылау) және проспективтік (Когорттық) бақылануын
қолдануымен және науқастардың жалпы популяциясына деген
қауіпсіздігінің орнықтырылған көрсеткіштерінің одан арғы
экстрополяциясымен болатын клиникалық зерттеулерді ұйымдастыруды
жөн санайды.
Когорттық зерттеулерге пациенттердің 10000-нан 50000-ға дейінгі
адамдар саны кіреді. Зерттеулердің бұл түрі жаңа дозаланған режимдерін
бағалау үшін, терапевтикалық тиімділікті басқа да препараттармен және
препараттар класымен салыстыруға, жанама құбылыстарын профилін,
25
қосылатын аурулардың кезіндегі препараттың әсеріне сай келеді.
Когорттық зерттеулерді жүргізу кезінде екі топты (когорттар)
қалыптастырады, олардың біреуінде ғана қатысушылар зерттелінетін
әсерге ұшырайды (мысалы, дәрілік препараттың әрекетін зерттеу), келесі
бақылау барысында екі когортта да зерттелетін ақырының тіркеледі.
Мысалы: когорттық зерттеуде жағымсыз клиникалық нәтижесінің
емізулі балалардағы перинаталды кезеңдегі баспалық өндірісте жұмыс
істеп жүрген және қорғасынның органикалық ерітінділердің әсеріне
ұшыраған дамуының жиілігі ерлерде бағаланды. Салыстырылатын
когортталарға ОСЛО-да баспашылардың кәсіптік одақтарында тұрған
барлық ерлер қосылды. Әрекеттігі бойынша қатысушыларды іріктей
отырып, зерттеушілер тәуекел етудің жоғарыда көрсетілген ықпалына
кімнің ұшырағанын анықтап отырады. Сәйкестік когортта
қатысушылардың әйелдерінде уақытынан бұрын босанудың мүмкіндігі 8
рет жоғарылаған болып шықты, бірақ балалардағы туа біткен
кемтарлардың пайда болу жиілігі өзгермеді.
Когорттық зерттеулердің жүргізілуі егер зерттелетін клиникалық
нәтижесі сирек немесе баяу дамыса, мақсатты емес болып қалады. Осыған
ұқсас жағдайларда «жағдай-бақылау» түрі бойынша зерттеу жүргізіледі.
Сондықтан да, бастапқы жағдайлардың тобы қалыптасады (зерттелетін
клиникалық нәтижесі басталып кеткен науқастарды қосқанда), ал кейін
маңызды болжамдық сипаттамасы (жасы, жынысы, сәйкес келетін
аурулардың саны және т.б.) бойынша ұқсас, берілген аурусыз адамдардан
тұратын бақыланатын топты тандап алады. Зерттеуде «жағдай-бақылау»
түрі бойынша зерттеуде екі топтағы қандайда болсын жағымсыз әсерге
ұшыраған науқастардың үлесін есептеуге болады, және де тынысы мен
өлшенетін болжамдық факторлардың есебінен болатын реттелуді келтіруге
болады. Бақылау жағдайларды зерттеу сирек жанама құбылыстарды
зерттеу үшін сай келеді. Зерттеулерде бірнеше жүзден бірнеше мыңға
дейін пациенттер қатысуы мүмкін. Бақылаудың нақтылы кезеңдегі
зерттелінетін аурудың барлық жағдайлары анықталады, пациенттердің
сәйкес келетін тобы таңдалып алынады, оларда осы ауру байқалған жоқ,
және осы екі топтардағы препаратты пайдаланудың жиілігі тексеріледі.
Әдіс жеткілікті түрде қымбат тұрады, бірақ сенімді.
Мысалы: «жағдай-бақылау» зерттеуін жүргізу кезінде жүкті
әйелдердің диэтилстилбэстролды қабылдауы мен олардың қыздарындағы
көп жыл өткеннен кейінгі жатыр қынабының аденокарциномасының
дамуы арасындағы өзара байланыс зерттеледі. Когорттық зерттеу
жүргізудің кезінде осындай себеп-салдар байланыстарын анықтау үшін
кемдегенде он екі жылдық бақылау, және аурудың сиректілігін ескере
отырып, жүзмыңдаған қатысушылардың қосылуы қажет болар еді.
«Жағдай – бақылау» зерттеуі аумағында екі топ: негізгі –
аденокарциномалы жатыр қынабы бар науқастар, бақылаушы
аденокарциномасыз жас әйелдерден тұратын топ құрылды. Кейін екі топта
26
да ретроспективтіктің болжамдық жағымсыз фактордың әсер ету жиілігі
бағаланды (жүктілік уақытындағы диэтилстилбэстролды қатысушының
анасын қабылдауы). Осы препараттың ұрыққа және жатыр қынабы
аденокорциномалы одан арғы дамуының арасындағы нақты өзара
байланыс анықтамасында, сондықтан да жағдайдың ықпал ету сенімділігі
минимальды болып қалды (р<0,00001).
Фармакоэпидемиологиялық зерттеулер кезінде фармакотерапияның
қауіп-қатер болу мүмкіндігі туралы ескертетін белгіні байқау мүмкін
болады. Фармакоэпидемиологияда белгі деп препарат туралы ақпараттық
материалдарда жазылмаған және ол үшін тән болып келмейтін, дәрілік
заттарды қабылдау туралы қандай да болсын құбылысты түсінеді. Бұл
дәрілік препараттың жағымсыз немесе жаңа терапевтикалық әсері де
болуы мүмкін.
Белгінің идентификациясын жүргізуге дәрілік заттардың жағымсыз
әсерлері туралы өздігінен болатын хабарламалар көмектеседі, және де
өзіндік казуистиктің немесе казуистиктің жиынтығының талдауы да
жәрдемдеседі. Фармакоэпидемиологиядағы казуистика деп әрбір
жағдайлардың суреттелуін атайды (клиникалық нәтижелердің басылымға
шығуы), яғни науқастың дәрігер бақылаған және суреттеген емге деген
реакциясы. Бір дәрілік препарат бойынша казуистиканың жиынтығы
препаратты қабылдау мен бақыланатын құбылыс арасындағы себеп –
салдар байланысының қандай болсын түрінің болуын көрсетеді.
Препаратқа деген ерекше жағдайында науқастың реакциясын препаратты
қабылдаудан туындайтын бақыланатын құбылыстың байланыстылығын
анықтайды. Әзірге байқалған және препараттың экспозициясы мен
байқалған құбылыс (белгі) арасындағы байланыс орнықпайынша,
жағымсыз әсер туралы емес, яғни жағымсыз құбылыс туралы айтады.