Фармакодинамикамен фармакокинетиканың клиникалық аспектілері.
2. Мақсаты. Студенттерді фармакодинамикамен фармакокинетиканың клиникалық аспектілерімен таныстыру.
Лекцияның жоспары:
1. Фармакокинетиканың мақсатымен міндеттері
2. Фармакокинетиканың негізгі параметрлары
3. Фармакокинетиканың әдістері
4. Фармакокинетиканың негізгі принциптері
5. Дәрілердің фармакокинетиканың қасиеттерін зерттеу әдістері.
3. Дәріс тезистері.
Фармакологияны жалпы және жеке фармакологияға бөледі. Жалпы фармакология – дәрілік заттардың тірі ағзалармен байланыстығының жалпы заңдарын зерттейді. Жеке фармакологияда – фармакологиялық топтар мен жеке препараттар талқыланады. Екі бөлімде де негізгі назар фармакокинетика мен фармакодинамикаға аударылады. Фармакокинетика – заттардың сіңірілуін, ағзада таралуын, метаболизмін және шығарылуын зерттейтін фармакологияның бір бөлімі. Фармакодинамика – заттардың биологиялық эффектілерін, оладың жинақталуын, әсер ету механизмін, рецепторлермен байланысуын зерттейтін бөлім.
Дәрілердің емдеу немесе алдын-алу мақсатымен қолдануы оларды ағзаға енгізуден басталады. Енгізу жолына эффектінің даму жылдамдығы, оның ұзақтығы байланысты болады.
Енгізу жолдарын екі түрге бөледі: 1) энтеральды жол (ас қорыту трактысы арқылы) 2) парентеральды жол (ас қорыту трактісінен тыс).
Энтеральды жолдарға: ауыз қуысы арқылы, тіл астына, он екі елі ішекке және тік ішекке (ректальды) енгізу жолдары жатады.
Кейбір заттардың сіңірілуі (абсорбциясы) ас қазанда өтеді, бірақ көбінесе дәрілік заттар аш ішектен сіңіріледі.
Сіңірілу механизмдері: 1) Пассивті диффузия – жасуша мембранасы арқылы өтуі. Ол концентрация градиентіне байланысты болады. Бұл жолмен липофильді заттар өтеді; 2) Фильтрация – мембрана түтікшілері арқылы өтуі. Ол гидростатикалық және осмостық қысымға байланысты болады. Бұл жолмен су, иондар және ұзақ гидрофильді молекулалар өтеді; 3) Активті транспорт – заттарды таңдаумен, екі заттың бір тасымалдаушы механизмге бәсекелесуімен, концентрация градиентіне қарсы тасуымен және энергияның шығындауымен сипатталынады. Бұл жолмен гидрофильді молекулалар, бейорганикалық иондар, қанттар, аминқышқылдары өтеді; 4) Пиноцитоз – жасуша мембранасының инвагинациясы болып, көпіршік немесе вакуоль түзіледі. Ол көпіршіктің ішінде сұйықтықта араласқан дәрілік заттар болады. Көпіршік цитоплазмадан өтіп, жасуша ішіне экзоцитоз арқылы заттарды босатады.
Биотиімділік – препараттың алғашқы дозасына байланысты өзгермеген заттың мөлшерін көрсетеді. Энтеральды енгізу кезіндегі биотиімділік – заттың ас қорыту трактысынен сіңірілуімен, бауыр бөгеті арқылы өкенде жоғалуымен байланысты болады. Күре тамырға енгізгенде биотиімділік 100 % деп алынады.
Парентеральды жолдарға: тері астына, бұлшық етке, күре тамырға, артерия ішіне, интерстирнальды (төске), құрсақ ішіне, ингаляциялық, ми қабаттарына жатады.
Ағзада дәрілік заттардың таралуы қанға сіңіріліп болғаннан кейін немесе қанға тікелей енгізгеннен соң дәрілік зат ағзаның су фазасында таралады, мұнда қан жасушасының сырты және жасуша ішілік су (дене массасының 70%) кіреді. Балаларда ағзадағы судың көп болуына байланысты, жүрек гликозиді дигоксиннің, холиноблокатор атропиннің, антибиотиктер- аминогликозидтердің таралу көлемі жоғарылайды. Егде жаста су мөлшері 10-15%-ға төмендейді, патологиялық сусыздануда дәрілік заттардың таралу көлемі олардың концентрациясы өскен сайын және фармакологиялық әсерлері күшейген сайын азая түседі. Тамырға енгізгенде дәрілік заттардың ең көп мөлшері қанмен жақсы қамтамассыз етілген мүшелерде- бас миында, жүректе, бауырда, бүйректе, өкпеде, эндокринді бездерде түзіледі. 6-10 минут өткеннен соң дәрі қанмен аз қамтамассыз етілетін мүшелерге- қаңқа бұлшық еттері және май ұлпасына таралады. Ішке енгізгенде, бұлшық етке және тері астына енгізгенде сорылу және таралу процестері бірдей жүреді.
Ұлпа қан қорғанысы
Қаннан дәрілік зат мүшелерге түседі, гистогенетикалық қорғаныстардан өтіп, капилляр қабырғасына, гематоэкуефалалық, гематофтолмалогиялық және қағанақ қорғаныстарға түседі.
Капилляр қабырғасы
Капилляр дәрілік заттар үшін оңай өткізгіштік қасиетке ие. Майда ерігіш препараттар эндотелий және базальды қабықша арқылы енеді, суда ерігіштері гиалурон қышқылы немесе кең саңылаулар арқылы енеді. Капиллярлық саңылау бойынша тасымалдану инсулин массасынан үлкен емес. 5-6 кДА молекулалық салмағы бар қосылыстар үшін мүмкін. Қабыну процестерінде және сәуле ауруында гиалуронидазаның белсенділігі күшейеді, бұл капиллярдың өткізгіштігін жоғарылатады.
Гематоэнцефалалық және гематоофтальмалогиялық қорғаныстар
Гематоэнцефалалық қорғаныс 2 қабатты эндотелиоциттердің қабатынан, базальды қабықтан (талшықтар, перициттер) және астроциттер жиынтығынан тұрады. Капиллярлар саңылауларсыз эндотелийаралық байланыс түзеді. Эндотелий аралық байланыстың беріктігі жоғары молекулалық ақуыздар кадгериндермен қамтамассыз етіледі. Мидың капиллярларларының эндотелийі пиноцитозға қабілетті емес. Перициттер бұлшық еттер тәрізді базальды қабаттың тонусын қамтамассыз етіп, жиырылғыш қызмет атқарады. Бұл жасушалардың аминопептидозасы пептидті құрылысы бар нейромедиаторларды ыдыратады. Перициттер өсу факторына жауапты және эндотелий регенерациясын жылдамдатады. Астроциттер жиынтығы астроциттер өсінділерінен тұрады және гематоэнцефалалық қорғаныс бетінің 85-90% бетін жауып тұрады. Астроциттер көп қызметтер атқарады. Олар нейромедиаторлар алмасуын және мидың иммунды жауабын реттейді, миелиннің синтезіне және иондардың белсенді тасымалдауына қатысады. Астроциттерде ерігіш пептидті фактор өндіріліп шығарылады, бұл фактор эндотелийдің тығыз байланысының құрылуына қажет. Гематоэнцефалалық қорғаныстың мұндай құрылысы бас миының барлық бөліктеріне тән, тек қана гипотатоломус- гипофиз аймағында базальды мембрананың капиллярлық кеңістігі бар. Гематоэнцефалалық қозғалыста негізгі мәндері бар ұғымдар:
• Микроқұрылыстық организация;
• Гидрофильді қосындылардың тасымалдануына кедергі келтіруші эндотелийдің жоғары электрлік беріктігі;
• Пиноцитоздың төмен белсенділігі;
• Қорғаныс ферменттерінің және рецепторлардың арнайылығы.
Гематоэнцефалалық қорғаныс арқылы ақуызбен байланыспаған, мөлшерлері 10-15 нм аз молекулалар өтеді. Тасымалдау түрлері- майда ерігіш заттардың қарапайым диффузиясы, глюкоза, амин қышқылдардың, кальций, магний, иод иондарының жеңілдетілген диффузиясы, белсенді диффузия. Осмостық белсенді зат (магний) гематоэнцефалалық қорғанысты зақымдап, ми ісігін күшейтеді және миға эндогенді улы заттардың түсуіне қажетті жағдай туғызады. Менингитте, арахноидите, гипоксияда, бас-ми жарақаттарында, шок кезінде гематоэнцефалалық қорғаныстың өткізгіштігі жоғарылайды. Ауыр менингококты менингитпен ауыратын науқаста мидағы рифампиуинның мөлшері 26%- ті құрайды, орта ауырлық дәрежесіндегі менингитте- 14,3%, жеңіл менингитте- 5,2%- ды құрайды. Дәрілік заттардың мидан алынып тасталуы жұлын сұйықтығы ағысымен жүреді немесе ми қарыншаларының тамыр өнімдерінің қатысуымен жүреді.
Гематоофтальмикалық қорғаныс қан капиллярлары және көз алмасындағы ішкі көздің сұйықтық арасында болады. Көз ортасына майда еритін препараттар жақсы ене алады.
Ұрықтың өтуі мен дамуын бұзатын дәрілік заттар
Дәрілік заттар Мүмкін болатын кері әсерлері
β-адреноблокаторлар Бұл топтың дәрілерін қолданғанда жүктіліктің барлық кезеңдерінде ұрықта бойдың өсуінің баяулауы, гипогликемия және брадикардия болады
Бензодиазепиндер, барбитураттар, наркотикалық анальгетиктер Ұрықта болатын дәріге тәуелділік
Эпилепсияға қарсы дәрілер Нерв түтікшесінің ақауының жоғары қаупі, ұрықтағы гипофибриногенимияның нәтижесіндегі қан кету, вальпроаттар ұрыққа гепатотоксикалық әсер етеді
Литий препараттары Эбштейннің кардиоваскулярлық аномалиясы (үш жармалы қақпақтың майысуы)
Стероидты емес қабынуға қарсы дәрілер Жүктіліктің ІІ триместрінен басталатын артерий түтікшесінің тарылуы
Ангиотензин айналдырушы фермент ингибиторлары Ұрықта және сәбидегі бүйрек жетімсіздігі
Варфарин Ұрықтың миына қан кету, тератогенді әсері (маңдай сүйегінің шығыңқы болу пішімі, эпифиддердің классификациясы, бронхтардың жетілмей қалуы
Антитиреоидты дәрілер Ұрықтағы гипотиреоз (үлкен дозаларда)
Андрогендер, анаболикалық стероидтар Әйел жынысының маскулинизациясы
Тетрациклиндер Тістің түсінің бұзылуы, сүйектердің өсуінің баяулауы
Аминогликозидтер7 Ұрықтағы ішкі құлақтың зақымдануы, кереңдік және вестибулярлы бұзылыстар болу қаупі
ДӘРІЛІК ЗАТТАРДЫҢ ҚОРЛАНУЫ
Дәрілік заттар циторецепторлар мен мүшелерге қан ақуыздарымен байланысқан қалыпта тасымалданады. Әлсіз қышқылдар альбуминдермен байланысады, әлсіз негіздер қышқылды a1- гликопротеиндер мен липопротеиндермен байланысады. Ақуыздарда жүретін адсорбция қайтымды, ол вондерваалсты, сутекті, ионды әсерлесу күштерінің қатысуымен комплементорлық принцип бойынша жүреді, ақуыздардың алкилденуі сирек байқалады. Ақуыз молекулаларында аминдердің катиондары карбон қышқылдарының аниондарымен ионды және сутекті байланыстар түзеді, олар қосымша вендерваальсты байланыстармен күшейтіледі. Қан ақуыздармен болатын реакция суда ерігіш дәрілік заттарды майда еруші дәрілік заттарға айналдырады. Ақуызбен байланысқан фракция фармакологиялық әсер етпей, белсенді фракция молекулалар ағымынан алынған фракцияны толықтырады. Қан ақуызымен байланысқан дәрілік заттың жартылай элиминация кезеңі 20 мс- ті құрайды. 90%-дан көп ақуыздармен төмендегі дәрілер байланысады: β-адреноблокаторлар анаприлин, эпилепсияға қарсы дәрі- дифенин, стероидты емес қабынуға қарсы дәрілер, нейролептиктер аминазин және галоперидол, транквилизаторлар, хлозепид және сибазон, үш циклды антидепрессанттар, жүрек гликозидтері дигитоксин, зәр айдаушы дәрі- фуросемид. Дәрумендерде, гормондарда, темір иондарында арнайы тасымалдаушы ақуыздар бар. Егер дәрілік зат жоғары дәрежеде ақуыздармен байланысса, онда дәрілік заттың әсері төмендейді. Егер қанда ақуыздар жетіспесе (балалардың гипотрофиясы,ашығу, бауыр және бүйрек аурулары, күйік) мұнда бос фракция көбейіп, дәрілердің фармакологиялық әсерлері күшейеді. Егер дәрілік заттың ұлпалық ақуыздарға аффинететі жоғары болса, онда оның мөлшері қанда төменірек болады. Стероидты емес қабынуға қарсы дәрілер (бутадион, диклофенок синавиалды сұйықтықта ақуыздармен байланысады және осы дәрілерді қабылдағаннан соң 12 сағаттан кейін қабынған буындарға жиналады. Жүрек гликозидтерінің мөлшері қанға қарағанда миокардта 4-10 есе көп болады. Цефалоспориндер асуит сұйықтығында жоғары дәрежеде ақуыздармен байланысады. Дәрілік заттардың ақуыздармен байланысы гломеруларлы фильтрацияны баяулатады, бірақ оның бүйрек өзекшелеріндегі бөлінуіне және биотрансформациясына аз әсер етеді. Дәрілік заттар ақуыздармен байланысуға және ағзаның табиғи метаболиттерімен байланысуға өзара бәсекеге түсуі мүмкін. Мысалы: қышқыл дәрілік зат билирубинді ысырып, жаңа туылған балалар үшін энцефалопатия қаупін тудырады. Ақуыз байланысы аллергиялық реакцияларды тудыруы мүмкін. Дәрілік заттар эритроциттер бетінде сорылады (жергілікті анестетиктер, викасол, нитрофурандар) және тромбоциттер үстінде адсорбцияланады (серотонин). Майда ерігіш дәрілік заттар май ұлпасында қорланады, мысалы наркоз препараты тиопентал- натрий инъекциядан соң тез арада миға тарап, наркозды шақырады, бірақ 20-25 минуттан соң оның негізгі мөлшері қаңқа бұлшық еттерінде, сонан соң май қорында болады. Осы қордан типентал натрийі тағы да баяу қан мен миға түседі, сондықтан наркоздан соңғы кезеңде депрессия мен ұйқышылдық пайда болады.
ДӘРІЛІК ЗАТТАРДЫҢ ЭЛИМИНАЦИЯСЫ
Элиминация (латын тілінен elimino.eliminatum-шығару)- бұл биотрансформация мен экскреция нәтижесінде ағзадан дәрілік заттарды шығару. Дәрілік зат тек қана орталық камерадан шығарылады. Шеткі камерадағы дәрілік заттар ең алдымен орталық камераға тасымалданып, сонан соң элиминацияға ұшырайды. Дәрілік заттардың қан сарысуынан шығарылуы 1- ші қатардағы экспоненциалды кинетика бойынша жүреді, яғни уақыт бірлігінде дәрінің тұрақты бөлігі шығарылады. Дәрілік заттардың элиминациясын төмендегі фармакокинетикалық көрсеткіштер бейнелейді:
• Элиминация жылдамдығының константасы- уақыт бірлігіндегі шығарылатын қандағы дәрі мөлшерінің бөлігі (%- пен есептелінеді);
• Жартылай элиминация кезеңі- қандағы дәрі мөлшерінің жартысына азаю уақыты (Т1/2);
• Клиренс (ағылшын тілінен- clearance- тазарту);
• Дәрілік заттардан биотрансформация, өттен және зәрден бөліну нәтижесінде алынған ағзаның сұйық орталары (мл/мин/кг).
Дәрілік заттардың биотрансформациясы
Биотрансформация дегеніміз- дәрілік заттардың метаболиздік алмасуы. Көптеген реакцияларда метаболиттер түзіледі. Полярлы метаболиттер майда нашар ериді, бірақ бүйрек өзекшелерінде реабсорбцияға және энтерогепатикалық айналуға (яғни, өт пен ішекке бөлінуі және қанға қайталама сіңіріледі) аз ұшырайды. Биотрансформация болмаса, ұйқы дәрісі этаминолдың бір терапевтік дозасы ағзада 100 жылдар бойы қала береді, эндобиотиктер арнайы ферменттер әсерімен айналымға ұшырайды. Ксенобиотиктер, Р450 ультрохромының қатысуымен тотығады, 1,2 млрд жыл алдын өсімдіктер мен жануарлардың эволюциясының айырылуынан кейін жануарларда Р450 3 және 4 цитохромының изоферменттері пайда болды, олардың өсімдіктердің улы заттарын залалсыздандыру үшін қажет. Осыдан 400 жыл алдын теңізден құрғақшылыққа шығу өсімдіктердің көптеген түрлерінің пайда болуы мен олардың улы өнімдерін түзуімен сипатталады. Жануарларда осы өсімдіктермен қауіпсіз қоректенулері үшін 1 және 2 изоферменттері құрылды. Ксенобиотиктердің биотрансформациясы бауырда (90-95%), жіңішке ішектің кілегей қабатында, бүйректе, өкпеде, теріде, қанда жүреді. Бауырдың эндоплазмалық ретикулы жақсы зерттелген. Биотрансформация реакциясы ядрода, унтозолда, митохондрияда, плазматикалық мембранада жүреді. Биотрансформация процесі 2 фазаға бөлінеді: бірінші фазаның реакциясында, яғни метаболизмдік тасымалдауда- дәрілік заттардың молекулалары тотығу- тотықсыздану және гидролизге ұшырайды. Көптеген дәрілік заттар неактивті метаболиттерге айналады, сонымен қатар белсенді және улы туындылар пайда болуы мүмкін.
Дәрілік заттардың белсенді метаболиттері
Дәрілік зат Белсенді метаболит
Амитриптилин Нортриптилин
Анаприлин (пропроалол) Гидроксипропроналол
Бутадион (фенилбутазон) Оксифенилбутазон
Дигитоксин Дигоксин
Имипрамин Дезипрамин
Ацетил салицил қышқылы Салицил қышқылы
Кодеин Морфин
Кортизон Гидрокортизон
Метилдопа Метилнорадреналин
Новокаинамид N- ацетилновокаинамид
Сибазон (диазепам) Нордазепам, оксазепам
Теофиллин Кофеин
Хлозепид (хлордиазепоксид) Диметилхлордиазепоксид, нордазепам, оксазепам
Сирек жағдайларда дәрілердің фармакологиялық белсенділігі өзгереді (антидепрессант ипрониазид туберкулезге қарсы дәрі изониазидке айналады. 2- ші фазада, яғни коньюгация реакциясында- дәрілік зат ковалентті байланыс арқылы полярлы фрагменттерді қосады және белсенсіз өнімдер пайда болады. Коньюгация реакциясына энергия қажет.
Метаболизмдік тасымалдау реакциялары
ТОТЫҒУ: Бауырдың эндоплазматикалық ретикулумында НАДФ·Н және НАД·Н тәуелді тыныс ферменттер тізбегі болады. НАДФ·Н- бағынышты жүйесінде электрлердің тасымалдаушысы цитохром Р450- монооксигеназалар, гемопротеин тобының мембранамен байланысқан Р450 цитохромының молекуласы және редуктаза молекуласының ара қатынасы 10:1. Бұл ферменттердің белсенді орталығы ЭПР- дің цитоплазмалық бетінде орналасқан. Р450 цитохромының қатысуымен жүретін дәрілік заттардың тотығу циклы төмендегі реакциялардан тұрады:
• Тотыққан Р450 цитохромы өзіне дәрілік зат қосып алады;
• НАДФ·Н электронын қолданып, Р450 редуктазаның көмегімен бинарлы қосынды цитохром- дәрі қалпына келеді;
• Қалпына келген Р450 комплексі –дәрі молекулалы (триплетті) оттегімен байланысады;
• НАДФ·Н электронының әсерімен оттектің белсенділігі жүреді (триплетті оттек синглетті болады);
• Соңғы кезеңде оттегінің бір атомы тотыққан дәрілік заттың молекуласына қосылады, екіншісі-судың молекуласына қосылады;
• Цитохром Р450 бастапқы тотыққан қалпына келеді.
НАДФ·Н тәуелді электронды- тасымалдаушы тізбекке цитохром b5, НАДФ·Н- цитохром, b5- редуктаза және стерил- КоА- десатураза кіреді. Ген құрамында бар фермент цитохром b5 дегеніміз ол 2 доменді ақуыз. Глобулинді цитозолды домен редуктазамен байланысады, қысқа спиральды гидрофобты тізбегі ЭПР жарғағында орналасқан. НАДФ·Н ток электрондар редуктазамен цитохром b5- тің тотыққан теміріне тасымалданады. Стерил- КоА десатураза май қышқылдарындағы екілік байланыстардың түзілуін қамтамассыз етеді. Цитохром Р450- дің 1000-нан астам клонды түрлері бар, олар 60- қа жуық энзимдік реакцияларды католиздейді. Адамның жасушасында цитохром Р450- дің 17- түрі кездеседі, олао 39 түрге бөлінеді. Көптеген реакциялар Р450 цитохромның 1,2,3 изоферменттері католиздейді.
Ксенобиотиктердің тотығу реакциясы, яғни Р450 унтохромның қатысуымен жүрген, оттектің бос радикалдарының және улы аралық өнімдердің (эпоксидтер, N-,S- тотықтар, альдегидтер) түзілуімен жүреді. Бос радикалдар және белсенді интермедиаттар, асқын тотықты мембрана липидтерінің тотығуын күшейтіп, неоантигендердің, терротогенді, эмбриотоксикалық әсерлер, мутация, концергенз және қартаюға алып келеді. Осы себептен мүлде зиянсыз ксенобиотиктер болмайды. Биотрансформацияның улы өнімдері қалпына келген глютатионмен және альбуминдермен ковалентті байланыс құру нәтижесінде залалсызданады. Альбуминнің молекуласының зақымдалуы ағзаға қауіпті емес, өйткені бұл ақуыз бауырда тәулігіне 10-16 г жылдамдықта түзіледі және ЭПР- де жоғары мөлшерде болады. Ксенобиотиктер тотығу процессінде цитохром Р450-ді бұзуы мүмкін. Мұндай заттар «суицидті заттар» деп аталады. Суицидті заттар қасиеті бар заттар: 4 хлорлы көміртек, фторатон, парацетамол, бос радикалдар.
ГИДРОЛИЗ. Гидролиз құрылысы күрделі эфирлер және алмастырылған амидтері бар дәрілік заттардың биотрансформациясы үшін қажет. Гидролиз цитолизде және ішектің эпителийі мен гепатоциттердің ЭПР- інде және эстераза мен амидазалардың қатысуымен жүреді. Гидролиз процесінде дәрілік заттардың молекулалары ферменттерге айырылады, олардың біреуі- қышқылды немесе спиртті- фармакологиялық белсенділігін көрсетулері мүмкін. Медицинада ағзада гидролазалармен белсенген дәрілер қолданылады, мысалы: левомицитин стеаретта левомицетиннің ащы дәмі болмайды, ол ішекте белсенді антибиотикті бөледі. Инъекцияға арналған левомицетин сукуинаттың еріген препараты ұлпалардың гидролазаларының әсерімен левомицетинді түзеді.
КОНЪЮГАЦИЯ. Глюкуронданудың мәні өте зор, яғни уридиндифосфатпен (УДФ) белсендірілген глюкурон қышқылының алифаттық, аромат спирттеріне, карбон қышқылдарына, амин тобы және сульфгидрильді тобы бар заттарға жалғануы. Глюкурондардың процессін УДФ- глюкуронилтрансфераза католиздейді. Бұл фермент бауыр, бүйрек, ішек, тері жасушаларының унтозалы қызмет атқарады. Глюкуронилтрансфераза туысына 20- дан астам изоферменттер кіреді. О1-N және S- глюкуроидтер суда жақсы ериді және зәрмен және өтпен шығарылады. Өтпен шығарылатын глюкуроидтар ішекте бактерияның β-глюкуронидаза ферментінің әсерімен бастапқы майда ерігіш заттарға айналып және қанға қайта сорылады, бұл энтерогепатикалық айналымның басым бөлігі (жүрек гликозидтері, левомицетин).
Ксенобиотиктердің трансформациялану реакциялары
Реакциялар Дәрілік заттардың мысалдары
ТОТЫҒУ
Алифаттық гидроксилдену RCH2→OH
RCHCH3 Этаминол, ибупрофен, бутамид, циклоспорин
Ароматтық гидроксилдену Фенобарбитал, дифенин, бутадион, анаприлин
О- деалкилдену Кодеин, индометацин
N- деалкилдену Морфин, кодеин, сибазон, имигурамин, теафиллин, эритромицин
Тотықтырушы дезаминдену Норадреналин, адреналин, гистамин, сибазон, фенамин
Қалпына келу
Альдегидтердің, кетандордың, қышқылдардың қалпына келуі Варфарин.
Сульфаттау- бұл унтозол ферменті- сульфотрисферазаның қатысуымен бейорганикалық сульфатты 3′- фосфоаденозил-5′- фосфосульфаттан алифаттық спирттің және фенолдың гидроксиліне тасымалдау. Кейбір дәрілер аз дозада сульфоконъюгаттар, ол үлкен дозаларда- глюкуронидтер құрады.
Ацетилденуде ацетилюнэнзим А сірке қышқылы аминдерге, гидролиздерге, сульфаниламидтерге қосылады. Реакция жасуша уитозолының ацетилтрансфераза ферментімен католизденеді. Ацетилденген метаболиттер суда нашар ериді және баяу шығарылады.
Метилдену- метилтрансфераза әсерімен метилді S- аденозилметионнан дәрілік затқа тасымалдау. Бұл померлі метаболиттер түзілмейтін жалғыз реакция болып табылады. Кейінгі уақыттарда конъюгация реакцияларында улы метаболиттер-N-сульфоэфирлер, N-ацетоксиариламиндер пайда болу мүмкіндігі анықталды. Олар ДНК- ны зақымдап, мутагенез және концергенезді дамытады. Биотрансформация реакциялары мысалдары 9- шы кестеде көрсетілген.
Биотрансформацияның ерекшеліктері
Адамның ерекшелігі антогенезді дәрілік заттардың метаболизмін қамтамассыз ететін ферментті жүйелердің салыстырмалы ерте пайда болуы. Бауырдың ферменттер жүйесі гестациялық кезеңде (-6-8 даму аптасы) де өз қызметтерін бастайды. Биотрансформацияны қағанақ та жүзеге асырады. Туылған кезде бауырда көптеген химиялық қосылыстар тотығады. Бірақ жаңа туылған сәбилердің биотрансформация ферменттерінің белсенділігі үлкендердікінің 20-80% құрайды. Сәбилерде Р450 3А7 цитохромының атипті ферменті қызмет жасайды, метилдену реакциясы басым болады.
Егде жаста дәрілік заттардың метаболизмдік трансформациясы (анаприлин, транквилизаторлар, антидепресанттар бауыр паренхимасының массасының 18-25%- ке төмендеуіне, бауыр қан ағымының нашарлауы, гепатоциттерде липофусиннің жиналуына, Р450 цитохромының белсенділігінің төмендеуіне байланысты метаболизмдік трансформация баяулайды. Глюкуридану реакциясы бұзылмайды. Әйелдерде Р450 3А4 бауырдағы белсенділігі ерлерге қарағанда жоғары, сондықтан бұл изофермент заттары- эритромицин, веропамил және мидазоламның элиминациясы тез жүреді. Эстерогендер Р450 1А2 және 2Д6 цитохромдарының белсенділігін тежейді, бұл нейролептик клозалин және антидепрессант нортриптиллиннің инактивациясын баяулатады. Әйелдердің бауырында салицил қышқылының глицинмен конъюгациясы баяу жүреді. Жүктілік кезде кейбір дәрілік заттардың (дифенин, гидрокартизон) биотрансформациясы баяулайды, себебі прогестерн және прегнандиол гормондары Р450 цитохромын және глюкуронил трансферазаны тежейді (жүкті әйел қанында альбуминдердің төменділігін, бүйрек экскрециясының күшеюін есепке алу керек). Ашыққанда дәрілік заттардың тотығуы тежеледі, себебі Р450 цитохромының және микросомальды ақуыздар жоқ және бауырдың ЭПР құрылысы өзгереді, керісінще ақуызы жоқ тағамда глюкурондану реакциясы күшейеді. Қанықпаған май қышқылдары А,В,С және Е дәрумендері биотрансформацияны стимулдайды. Көмірсулар глюкурнилденуді күшейтеді, күкірт құрамында бар аминқышқылдар- сульфаттауды күшейтеді.
Бауыр патологиясында биотрансформацияның бұзылыстары байқалады. Гепатитпен, бауыр циррозымен ауыратын науқастарда Р450 цитохромының белсенділігі төмендейді, бауырдың ақуыз түзу қызметі нашарлайды, порто- иковалды аностамоздар түзіледі. Биотрансформацияның жылдамдығында толқулар болуы мүмкін, бұл ферменттердің белсенділіктерінің генетикасына байланысты. Р450 1А2,2С19, 2Д6 цитохромының изоферменттерінің полиморфизімен ерекшеленеді. Р450 2Д6 цитохромының изоферментінің мутациясы психотропты және аритмияға қарсы дәрілердің детоксикациясын тежейді. Ацетилтрансферазаның әр түрлі белсенділіктері де бізге белгілі. Туберкулезді изониазидпен емдегенде кейбір науқастарда дәрінің кері әсерлері байқалмайды, ал кейбір науқастар бас ауруына, бастың айналуына, жүрек айнуына, ұйқысыздық, кеуде тұсында ауырсынуға шағымданады. Изониазидтің кері әсері оның бауырдағы ацетилденудің жеткіліксіздігі нәтижесінде дозасының көп болуымен байланысты. Изониазидтің баяу, орта және тез тежеуіштерін айырады. Ацетилдеу жылдамдығы туберкулезді емдеу нәтижесінде білінбейді, бірақ оның кері әсерлерінде байқалады. Изониазидтің баяу тежеуішін аз дозада В6 дәруменімен бірге тағайындайды. Баяу ацетилдеу, тез ацетилдеу және тік ішектің рагының дамуы арасында байланыс байқалады. Бұл төмендегідей түсіндіріледі: ароматтық аминдер N-глюкуронидтердің түзілуімен конъюгацияға ұшырайды. Конъюгаттар тік ішекке тасымалданады, мұнда ол β-глюкуронидазамен N- гидроокиқосылыстарға дейін гидролизденеді. N- гидрооксиқосылыстар тік ішектің эпителиийінде О- ацетилмен реакцияға түсіп, N- ацетоксиариламиндер түзеді, олар ДНК- ны зақымдайды.
ДӘРІЛІК ЗАТТАРДЫҢ ЭЛИМИНАЦИЯСЫ
Биотрансформация нәтижесінде дәрілік заттардың химиялық құрылысы ғана емес олардың белсенділігі де өзгереді және дәрілік заттар ферменттердің атқаратын қызметтері мен олардың метаболизміне әсерін тигізеді. Индукторлар биотрансформацияны жылдамдатады, ал тежеуіштер биотрансформацияны бәсеңдетеді. Қазіргі уақытта индукторға тән қасиеттері бар 300- ден астам дәрілер белгілі, олар ұзақ жартылай элиминация кезеңі бар майда ерігіш заттар- фенобарбитал, эпилепсияға қарсы препараттар (бензонал, дифенин, карбамазепин), транквилизаторлар, глюкокортикоидтар, анаболикалық стероидтар, тестостерон, антибиотиктер (гризеофульвин, рифампиуин). Тежеуіш қатарына сарымсақ фитонуиді- аллилсульфид жатады.Фенобарбитал типтегі тежеуіштер (эпилепсияға қарсы дәрілер, транквилизаторлар, нуклеин қышқылдарының, ақуыздардың, ферменттер мен жарғақшалық фосфолипидтердің түзілісін жоғарылатады, эндоплазмалық ретикулум жарғақшасының пролиферациясын тудырады және лизосомаларды тұрақтандырады. Полициклды көмірсутектер типті индукторлар эндоплазматикалық ретикулумының құрамдас бөліктерін көбейтпейді. Индукторлар Р450 цитохромының изоферменттерінің түзілуін стимуляциялайды, мысалы эпилепсияға қарсы дәрілер, глюкокортикоидтар және рифампицин 3А4 изферментінің белсенділігін күшейтеді (7- кесте, №3 лекция). Конъюгация ферменттері- глюкуронин- трансфераза және глютатион-S- трансфераза индукцияға ұшырайды. Тежеуіштердің әсерімен биотрансформацияның жылдамдығы 2-4 есе өседі. Индукторлар улы эндогенді заттар және ксенобиотиктердің биотрансформациясын жылдамдату үшін қолданылады. Индукторлардың емдік тағайындау көрсеткіштері төмендегілер:
• Резус-конфликт (глюкурнилтрансферазаның белсенділігі күшейеді, бұл билирубиннің глюкурнилденуін жоғарылатады;
• Тұқымқуалаушы гипербилирубинемиялар, яғни бұл кезде қанға бос липофильді билирубин бөлінеді, ол орталық жүйке жүйесіне улы әсер етеді;
• Гипервитаминоз Д’ тиретоксикоз, гиперкортицизм (синдром Кушинга), эндогенді интоксикациялар (бүйрек жетімсіздігі, жарақаттар, өткір ішек өтімсіздігі, сепсис);
• Аллергиялық аурулар;
• Ксенобиотиктермен созылмалы уланулар, наркомания;
• Жүрек жетімсіздігі мен операция кезіндегі бауырдың ишемиясы.
Индукторларды қолданғанда олардың кері әсерлерін есепке алу керек. Фенобарбитал ұрықта және сәбилерде жыныс гормондарын төмендетеді, жыныстық жетілуді кешеуілдетеді және мидың қалыптасу процессін бұзады. Индукцияны кері әсерлері- эндогенді заттардың (Д,К витаминдері, фолий қышқылы, стероидты гормондар) метаболизмін жылдамдату. Фенобарбитал және дифенин препараттарымен ұзақ уақыт емделген науқастарда, эпилепсиямен ауыратын ауруларда, балаларда рахиттің белгілері болған. Р450 цитохромның тежеуіштері улы метаболиттердің өнімін стимулдауы мүмкін. Бұл жағдай гепатоциттердің жарғақшалары және ағзаның басқа да жасушаларын бос радикалдармен зақымдайды. Нәтижесінде майлардың перекисті тотығуы белсене түседі, неоантигендер пайда болады және мутагенез және канцергенез күшейе түседі. Ингибиторлар метаболизм ферменттерінің белсенділігін қайтымды немесе қайтымсыз төмендетуі мүмкін. Р450 цитохромның және глюкуронилтрансфераза тежеуіштері қасиеті антидепрессанттарда, аритмияға қарсы дәрі хинидинде, Н2 рецепторларының блокаторлары гистамин, циметидинде, әйел жыныс гормондарының препарттары, гормонды ұрықтануға қарсы дәрілер, ісікке қарсы препараттар, фторхинолондар, антибиотиктер, левомицетин, эритромицин, кларитромицин. Грейпфрут сөгінің флавоноидтары Р450 3А4 цитохромын тежейді. Грейпфрут сөгінің 1 стаканы нифидипин клиренсін 2 есе төмендетеді, соның нәтижесінде артериалды гипотензия және тахикардия болады. Антихолиноэстеразды дәрілер псевдохолин- эстеразаның белсенділігін төмендетіп, жергілікті анестетиктердің (новокаин, дикоинның) және басқа да күрделі эфирлердің фармакологиялық әсерін күшейтеді. Альдегиддегидрогеназа тежеуіші тетурам сірке альдегидінің токсикалық әсерін ұзартады. Бұл әсері созылмалы алкоголизмнің сенсибилизацияланған терапияда қолданылады.
Метаболизімінің ферменттерін тежеу терапиядағы асқынулардың себептердің болуы мүмкін. Циметидин, тікелей емес әсерлі антикоагулянттардың инактивациясын бәсеңдетіп, қан ағу мүмкінділігін жоғарылатады. Левомицетин қант диабетімен ауыратын науқастарда,яғни олар глибенкламид препараттарын қабылдаған жағдайда гипогликемияны күшейтеді. Ксантиноксидаза блокаторы аллопуринол азатиопирин және меркаптопуринмен болатын ауыр интоксикацияға алып келеді.
Энзимопатиялардағы дәрілік заттардың әсерлері және биотрансформациясы
Энзимопатияның 2 түрін ажыратады: айқын және жасырын энзимопатиялар. Айқын энзимопатияда дәрілік заттарды қабылдаудан тыс фармакокинетика мен фармакодинамикада өзгерістер және ағзадағы биохимиялық процестердің бұзылыстары байқалады. Жасырын энзимопатияда ағзадағы бұзылыстары байқалады. Терапевтік дозаларды қолданған дәрілік заттарға болатын атиптік реакция идиосинкразия деп аталады (грекше os- өзіндік,syncrasis- араласу). Айқын тұқым қуалаушылық ақауға глюкоза -6-фосфатдегидрогеназаның жетімсіздігі жатады. Аталған ферменттің 150-ге жуық атиптік түрлері белгілі. Аталған ақаумен 200 млн. адам ауырады, 1%- тен астам халық Азербайжанда, Тәжікістанда, араб елдерінде, Пәкістанда, Туркияда, Үндіқытайда, Индияда, Оңтүстік Америкада аталған ақаудан зардап шегеді. Глюкоза-6-фосфатдегидрогеназа пентазофосфатты ұштасымды католиздейді, бұл реакцияның эритроциттердің қалыпты қызметі үшін маңызы зор. Бұл циклда НАДФ·Н құрылады, НАДФ·Н глютатионның (антиперекисті қорғаныс факторы) және метгемоглобиннің қалпына келуіне қатысады. Глюкоза-6-фосфатдегидрогеназаның жеткіліксіздігінде эритроциттермен тасымалданатын күшті тотықтырғыш қасиеті бар дәріні қабылдау ауқымды гемориз және гемолитикалық криздің дамуына алып келеді. Қауіпті препарттар қатарына кейбір жергілікті анестетиктер, ацетилсалицил қышқылы, парацетамол, нитрофупандар, сульфаниламидтер, мамерияға қарсы дәрілер хинин, хлорохин және примахин, левомицитин, метилен көгі, синтетикалық витамин К (викасол) кіреді. Конский боб В- гликозидтерінің гидролизінің өнімдері- вицин және конвицин де тура жоғарыдағы препараттар тәрізді әсер етеді. Адамдардағы глюкоза-6-фосфатдегидргеназасының жетіспеушілігінен және конский бобты қолданғанда болатын гемолитикалық күй фавизм деп аталады. Ауру кенеттен басталады. Науқаста қалтырау, әлсіздік, ұйқышылдық, коллапс пайда болады, эритроциттер саны азаяды, билирубиннің пайда болуы нәтижесінде сарғаю дамиды.
Глюкоза-6-фосфатдегидргеназа
↓
Пентозофосфатты шунт
↓
НАДФ·Н пайда болуы
↓
Глютатионның қалпына келуі
↓
Антиперекисті қорғаныстың күшеюі
↓
Жарғақтың тосқауыл және матриксті қызметтері
Егер адамдарда глюкоза-6-фосфатдегидрогеназа жеткіліксіз болса, олар күшті тотықтырғыш қасиеті бар дәрілік заттарды қабылдамаулары керек. Науқастар тағамдық рационнан қызыл қарақатты, конский бобты шығарып тастау керек, нафталинмен байланыспауға тырысу керек. Каталазаның жетімсіздігінде асқын тотықтың бейтараптануы бұзылады. Аталған айқын энзимопатия қызыл иектің рецидивті жаралануы мен атрофиясымен, ауыз қуысының және мұрын жұтқыншақтың гангренасымен, тістердің түсуімен білінеді. Ең бірінші рет акаталазияны япон отоларингологы Такахара жазған. 11 жастағы қызда ауыз қуысын сутектің асқын тотығымен шайған соң молекулалық оттектің көпіршіктері пайда болған жоқ, ал қанның түсі қоңыр- қара түсті болды. Акаталазиямен ауыратын науқастар этил спиртінің тотығу жылдамдығының азаюынан алкоголды ішімдіктерге жоғары сезімталдық қасиетке ие. Керісінше метил спиртімен уланғанда ағзадағы бұзылыстар аз байқалады, себебі метанолдың формальдегидке айналуы баяулайды. Жасырын энзимопатияға қандағы псевдохолинэстеразаның ақауы жатады. Бұл фермент гликопротеиннен тұрады және күрделі эфирлердің (миорелаксант дитилин, жергілікті анестетиктер кокаин, новокаин, дикаин, анестезин) гидролизін католиздейді. Атипті псевдохолинэстераза дитилинді баяу гидролиздейді, сондықтан бұл миорелаксанттың әсерінен тыныс бұлшықеттерінің салдануы және тыныстың тоқтауы 6-8 минуттан 2-3 сағатқа дейін созылады. Атипті псевдохолинэстеразаның тұқым қуалауы рецессивті түрде жүреді. Атипті псевдохолинэстеразаны хирургиялық операциялар кезінде дитилинді қолдана отырып анықтайды. Өзіндік тыныс алу болмаған жағдайда бұл миорелаксанттың әсер ету мерзімінен соң қандағы псевдохолинэстеразаның белсенділігін анықтайды және өкпенің жасанды вентиляциясын ары қарай жалғастырады. Науқастың көк тамырына қалыпты ферменттің белсенділігі бар донор қанын немесе псевдохолинэстераза препаратын енгізеді.
Дәрілік заттардың экскрециясы
Дәрілік заттар және олардың померлы метаболиттері ағзадан зәрмен, нәжіспен, дем шығаратын ауамен, бездердің секретімен шығарылынады. Көптеген препараттарды шығару АТФ- аза қасиетіне ие, молекулалық массасы 170 кДа Р- фосфогликопреинді жасушадан католиздейді. Р гликопротеиннің полипептидті тізбегі 1280 аминқышқыл қалдықтарынан тұрады және 12 трансмембранды домендер және 2-АТФ байланыстырушы орталықтар құрайды. Бүйректе дәрілік заттар фильтрацияға, секрецияға және реабсорбцияға ұшырайды. Ақуызбен байланыспаған молекулалық массасы 5 кДа –дан жоғары емес дәрілер және олардың метаболиттері жақсы фильтрацияға ұшырайды, молекулалық массасы 60кДа –дан жоғары емес дәрілер және олардың метаболиттері жақсы фильтрацияға ұшырайды. Молекулалық массасы 60 кДа болатын препараттар фильтрацияланбайды. Молекулалық массасы аралық диапазонда болса, фильтрация жылдамдығы дәрілік заттың физико- химиялық қасиетіне тәуелді болады. Бүйрек шумақтарының капиллярлар бетінің 4-10%-да диаметрі 2-4 нмболатын саңылаулар бар. Фильтрацияның қарқындылығы бүйректің қанмен қамтылуына тікелей бағынышты және қанның коллоидты- осмостық қысымы және бүйрек шумағының капсуласының қысымына кері тәуелділікте болады. Фильтрация шумақтағы қабыну және дегенеративті бұзылыстарда, бүйректің тамырларының спазмында, жүрек жетімсіздігінде, коллапсте, шокта төмендейді. Майда ерігіш дәрілік заттар жеңіл фильтрацияланады, келесіде өзекшелерде айқын реабсорбцияға ұшырайды, сондықтан олардың экскрециясы салыстырмалы түрде алғанда көп емес.
ЗӘРДІҢ РН БАЙЛАНЫСТЫ ДӘРІЛІК ЗАТТАРЫНЫҢ ЭКСРЕЦИЯСЫ
Жоғары сілтілік ортадағы экскреция Жоғары қышқыл ортадағы экскреция
Аминқышқылдар Имипрамин
Барбитураттар Кодеин
Бутадион Лидокаин
Диакарб Морфин
Пробенецид Новокаинамид
Салицилаты Хинидин
Стрептомицин Хинин
Сульфаниламидтер Хлорохин
Бүйректің өзекшелерінде майда ерігіш препараттар қарапайым диффузия арқылы реабсорбцияланады, мұнда дәрілер яғни әлсіз қышқылдар зәрдің қышқыл реакциясында қарқынды сорылады. (қалыптыда зәрдің рН=4-6), дәрілер- әлсіз негіздер- сілтілі реакцияда. Бізге белгілісі қысқа әсерлі сульфаниламидті препараттар урсульфан және этазол бүйрек арқылы белсенді түрде шығарылады және реабсорбцияланбайды, ол зәрде жоғары бактериостатикалық мөлшерін құрады: керісінше сульфадиметоксин және сульфален түгелдей реабсорбцияға ұшырайды. Бүйректің проксимальды өзекшелерінде қышқыл қасиетіне ие дәрілердің секрециясы жүреді (стероидты емес қабынуға қарсы дәрілер, зәр айдаушы препараттар диакарб, фуросемид, гидрохлортиазид, пенициллиндер, уефалоспориндер) және негіздер (ганглиоблокаторлар, миорелаксанттар, трициклды антидепрессанттар, хинидин, хинин). Секрецияны органикалық аниондардың траспортерлері жүзеге асырады. Адамда 36 транспортерлер қызмет атқарады. Дәрілік заттар бір- бірімен және ағзадағы метаболиттермен ақуыз- тасымалдаушылар байланысына бәсекеге түседі. Мұндай бәсекелестік, егер секрецияға дәрілік заттардың 80%-дан астамы ұшыраса және науқаста фильтрация және реабсорбция бұзылған жағдайларда мүмкін болады. Мысалы, фуросемид индометацин және аминогликозидтердің секрециясын баяулатады және олардың кері әсерлерін күшейтеді. Зәр айдаушы дәрілер зәр қышқылының секрециясын азайта отырып, гиперурикемияға және латентті подагреның өршуіне алып келеді. Асқазан қуысына дәрілік зат- негіз (морфин) бөлінеді. Өтке бөліну гепатоциттердің жарғақшалары арқылы сүзгілеу жолымен (глюкоза, иондар). Және белсенді секреция жолымен (дигоксин, ампициллин, рифампицин, тетрациклин, эритромицин) жүреді. Секрецияға ұшыраған препараттардың оттегі мөлшері қанға қарағанда 10-100 есе жоғары. Ішекте сорылмаған заттар нәжіс арқылы шығарылады (мысалы: ауыр металдардың сульфидтері) өтпен және ішектің қабырғасымен бөлінеді. Майда ерігіш дәрілік заттар және олардың глюкурнидтері ішек бактерияларының β-глюкурнидазамен гидролизінен соң энтерогепатикалық айналымға қатысулары мүмкін. Тыныс алғанда шығарылатын, ауамен ұшқыш және газ тәрізді заттар шығарылады (этил спирті, ингаляциялық наркоздың препараты). Бронхиалды бездер йод аниондарын, бриды, камфораны шығарады. Бұл заттар бронхтарды тітіркендіріп, олардың секреторлық қызметін күшейтеді және қақырық түсіруші әсерін шақырады. Сілекей және тер бездерінің экскрециясымен иодиттер, бромидтер, темір препараттары, барбитураттар, салицилаттар, сульфаниламидтер, кейбір антибиотиктер бөлінеді. Терінің қабынуы мүмкін (бромидтермен созылмалы уланғанда- безеу тәрізді бөртпе- бромодерма пайда болады). Тері бездерімен темірді бөлу терлердің қарқындылығына байланысты және гипохромды анемияның себебі болуы мүмкін. Жас бездерімен антибиотиктер және сульфаниламидтер бөлінеді, мұны офтальмологияда тәжірибеде қолдануға болады.
4. Иллюстрациялы материалдар
5. Әдебиет:
Негізгі:
1. Орманов Н.Ж., Орманова Л.Н.Фармакотерапия 1 и 2 том. Шымкент,2012 г.
2. Орманов Н.Ж., Егизбаев М.К. Фармакотерапия в кардиологии, Шымкент, 2012г.
3. Орманов Н.Ж., Садырханова Г.Ж., Орманова Л.Н., Мусахова М.О., Фармакотерапия в пульмонологии, Шымкент, 2012г.
4. Орманов Н.Ж., Егизбаев М.К., Орманова Л.Н., Сарманова Н.М., Фармакотерапия в ревматологии, Шымкент, 2013г.
5. Орманов Н.Ж., Орманов Т.Н., Садырханова Г.Ж., Фармакотерапия болезней органов пищеварения, Шымкент, 2013г.
6. Гузева В.И., Михайлов И.Б. Фармакотерапия нервных болезней у взрослых и детей. – М. Медицина 2002.
7. Шток В. Фармакотерапия в неврологии. – М. Медицина, 2005.
8. Клиническая фармакология / Под ред. В.Г. Кукеса. – М.: Изд-во Моск. Мед. академия, 2008.
9. Клиническая фармакология . Национальное руководство + СД / под ред. Ю.Б. Белоусова, В.Г. Кукеса, В.И. Петрова, В.К. Лепахина, Л.Е. Зиганшиной. – М., «Геотар – Медиа», 2008.- 1000 с. Электронные ресурсы.
10. Клиническая фармакология. Консультант врача. Электронная информационно –образовательная система на СД.- М., «Геотар – Медиа», 2008.
11. Белоусов Ю.Б. Клиническая фармакология. – М.: Медицина, 2002.
12. Белоусов Ю.Б., с соавт Клиническая фармакология и фармакотерапия. – М.: Медицина, 2001.
Қосымша:
1. Орманов Н.Ж., Орманова Л.Н. Фармакология кесте мен сызбада, Шымкент,2011 жыл.
2. Орманов Т.Н. Дәрілердің өзара әсерлесуінің белсенділіктері,Шымкент, 2013 жыл.
3. Федюкович Н.И. Справочник по лекарственным препаратам. Минск, 2001.
4. Лепахин В.К. с соавт. Клиническая фармакология с международной номенклатурой лекарств. – М.: ГОЭТАР, 2002
5. Лоуренс Д.Р., Бенитт П.Н. Клиническая фармакология. – пер с англ. В 2-х т., М.: Медицина, 2002.
6. Середенин С.Б. Лекции по фармакогенетике. Учебное пособие. М., 2004.
7. Филипенко Н.Г., Поветкин С.В. Клиническая фармакология и фармакотерапия в таблицах, схемах и алгоритмах.- М., «Медицина», 2004-116 с.
8. Машковский М.Д. Лекарственные средства . пособие для врачей. М., 2005.
9. Крылова Ю.Ф. Взаимодействие лекарственных средств.М., 2005.
10. Волошин П.В., Тайцин В.И. Лечение сосудистых заболеваний головного и спинного мозга. – М., «МЕД-пресс-информ», 2005.
11. Дополнительное лекарственное обеспечение ( ДЛО) . Консультант врача. Электронно – информационная образовательная система для практикующих врачей на СД. Версия 2. – М., «Геотар – Медиа», 2007
12. Перевод с английского Левина О. Фармакотерапия в неврологии и психиатрии. М., 2007.
13. Левин О.С. Современные подходы к диагностике и лечению боли в спине. – Москва, 2008.
14. Клиническая фармакогенетика : уч. пособие / под ред. Н. П. Бочкова, В.Г. Кукеса – М, «Геотар-Медиа», 2007 – 248 с.
15. Ф.Леманн-Хокрн, А.Лудольф. Лечение заболеваний нервной системы. – Москва. МЕДпресс-информ. – М., 2004.
16. Штрибель Х.В. Терапия хронической боли. Практическое руководство. «ГЭО-ТАР — Медиа», 2006.
17. Эни С.Д., Койл Дж.Т. Фармакотерапия в неврологии и психиатрии. – М.: МИА, 2007.
18. Михайлов И.Б. Основы фармакотерапии детей и взрослых, руководство для врачей. М.: АСТ, СПб.: Сова, 2005.
19. Гудман Г., Гилман Г. Клдиническая фармакология по Гудману и Гилману. Перевод 10-го издания. – М.? «Практика», 2006г. – 1648с.
20. Клиническая фармакология / Под ред. В.Г.Кукеса, А.К. Стародубцева /- М.: Изд.дом «ГЭОТАР-МЕД», 2006.-640с.
21. Белоусов Ю.Б., Гуревич К.Г. Клиническая фармакокинетика. – М.: Изд.дом «ГЭОТАР-МЕД», 2005.-288с.
22. Мартынов А.И., Мухин Н.А. Внутренние болезни.- М.: ГЭОТАР-МЕДИА, 2005.
23. Мухин Н.А., Моисеев В.С. Пропедевтика внутренних болезней. – М.: ГЭОТАР-МЕДИА, 2004.
6. Қорытынды сұрақтары (кері байланысы)
1. Фармакокинетика мақсаты және міндеттері
2. Фармакокинетика түрлері
3. Дәрілердің сіңірілу және бөліну механизмі
4. Фармакокинетика негіздері