Дәрілердің бір-бірімен әсерлесуі. Дәрілерді үнемді қиыстырудың принциптері.
2. Мақсаты. Студенттерді дәрілердің бір-бірімен әсерлесуімен, дәрілерді үнемді қиыстырудың принциптерімен таныстыру
3. Дәріс тезистері.
Медициналық практикада жиі бірнеше дәрілерді бір уақытта қабылдайды. Бұл кезде негізгі эффектінің ерекшелігімен айқындылығын, оның ұзақтығын өзгерте, сонымен бірге жанама немесе уытты әсерлерін әлсірете отырып, олар бір-бірімен әсерлесуі мүмкін.
Дәрілердің бір-бірімен әсерлесуін келесідей жіктеуге болады:
I. Фармакологиялық әсерлесу:
1) дәрілердің фармакокинетикасының өзгеруіне негізделген
2) дәрілердің фармакодинамикасының өзгеруіне байланымты
3) ағза ортасындағы дәрілердің химиялық және физико-химиялық әсерлесуіне негізделген
II. Фармацевтикалық әсерлесу
Жергілікті әсері- қолданған жердегі дәрілік заттардың әсерлері (жергілікті анестетиктердің әсерімен ауру және температура сезімталдығын жоғалту; ауырсыну, гиперемия, тітіркендіруші препаратты қолданған аймақтағы жерінің ісінуі.
Резорбтивті әсері- (латынша resorbeo- жұту)- қанға сорылып болған соң және гистогематикалық қорғанысқа енгеннен соңғы дәрілік заттардың әсерлері (наркозды дәрілерді, наркотикалық және наркотикалық емес анальгетиктерді қолданғандағы анальгезия, кофеинді қабылдаған адамдардағы ой және физикалық жұмысқа қабілеттіліктің артуы.
ТІКЕ ЖӘНЕ ЖАНАМА ӘСЕРІ
Тікелей (біріншілік) әсері- дәрілік заттың мүшенің жасушасына тікелей әсері нәтижесінде мүшенің атқаратын жұмысының өзгеруі (жүрек гликозидтері жүрек жиырылуын күшейтеді, яғни миокардтың бұлшық ет жасушаларындағы Nа+,К+,АТФ- азаны блоктауарқылы, зәр айдаушы дәрілер бүйрек өзекшелеріндегі су және иондар реабсорбциясын бұза отырып, диурезді көтереді.
Жанама әсері (екіншілік)- дәрілік заттардың алғашқы мүшелермен функциональды байланысты өзге мүшелердің жасушалары мен мүшелеріне әсер беруі (жүрек гликозидтері зәр айдаушы әсер көрсетеді, себебі жүрек жиырылысын күшейтеді→бүйректе қан ағысын жақсартады→зәрдің түзілуі мен фильтрацияны жоғарылатады. Жанама әсер етудің мысалы, рефлекторлы әсер- яғни мүшелердің қызметінің сезімтал нерв ұштарын стимуляциялау нәтижесінде өзгеруі. Нерв ұштарының деполяризациясы импульсты түзеді, ал импульс рефлекс доғасы бойынша нерв орталықтарының қатысуымен атқарушы мүшелерге беріледі. Экстрарецепторларың қозу нәтижесіндегі рефлекторлы әсер- тері тітіркендіргіштері, интеррецепторлар- қақырық түсіруші, құсу, өт айдаушы, тамырдың хеморецепторлары- аналептиктер, поприорецепторлар- қаңқа бұлшық еттерінде миорелаксанттар.
ҚАЙТЫМДЫ ЖӘНЕ ҚАЙТЫМСЫЗ ӘСЕР
Қайтымды әсер- циторецепторлар мен дәрілік заттардың берік емес физико- химиялық байланыс құруына негізделген. Қайтымсыз әсер циторецепторлар мен ковалентті байланыс түзу нәтижесінде түзіледі, бұл әсер аздаған және жергілікті қолданатын өте улы дәрілік заттарға тән.
НЕГІЗГІ ЖӘНЕ КЕРІ ӘСЕРІ
Негізгі әсер- дәрілік заттардың терапевтік әсерлері. Кеір әсерлері- қосымша, кері әсерлері. 1 дәрінің фармакологиялық әсерлері әр түрлі ауруларда негізгі және кері болуы мүмкін. Мысалы, бронхтың астманы емдегенеде адреналиннің негізгі әсері- бронхтарды кеңіту, гипогликемиялық комада – гликогенолизды күшейту және қандағы глюкозаны жоғарылату. Көптеген дәрілерді қабылдағанда оның кері әсерлері байқалды.
ТАҢДАМАЛЫ (СЕЛЕКТИВТІ) ӘСЕРІ
Бұл дәрілік заттардың белгілі мүшелер мен жүйелердің қызметіне әсері.
ДӘРІЛІК ЗАТТАРДЫ ҚАЙТАЛАП ҚАБЫЛДАҒАН КЕЗДЕГІ
ОЛАРДЫҢ ӘСЕРЛЕРІ
Кумуляция.(латынша cumulatio- көбею, жиналу)- ағзада дәрілік заттардың молекулаларының жиналуы (материалды кумуляция) және олардың әсерлері (функционалды кумуляция). Материалды кумуляция төмен бауырлық немесе бүйректік клиренсі бар және ұзақ жартылай элиминация кезеңі бар липофильді дәрілік заттарды қабылдағанда пайда болады. Клиникасында фенобарбиталдың, бромидтердің, жүрек гликозидтерінің (дигитоксин, целанид, дигоксин), тікелей әсері бар антикоагулянттардың реакциясын есепке алу қажет. Кумуляция оң және теріс мәнді болуы мүмкін. Кумуляцияның оң мәні дәрілік заттың ұзартылған әсерімен, оларды сирек қабылдау мүмкіндігімен байланысты болуы мүмкін, мысалы ауыр жүрек жетімсіздігімен ауыратын науқастар түнде жүрек гликозидтерін қабылдамаса да болады. Теріс мәні кумуляция қайталап енгізген препараттың және алғашқы енгізген препараттың дозаларының қосылуы нәтижесінде улану қаупінің болуына негізделген. Интоксикацияны болдырмау үшін, кумуляцияланатын дәріні бір қалыпты дозада қабылдау қажет. Бұл доза бір тәулікте шығарылатын препараттың мөлшеріне тең болады.
Бір қалыпты доза =
КЭ- элиминация коэффиценті (бір тәулікте шығарылатын процентпен берілген дозаның бөлігі).
Шамалы материалды кумуляция бауыр мен бүйрек ауруларында, балалар мен қарт адамдарда кездеседі. Бауырдың патологиясында дәрілік заттардың белсенді метаболиттерінің кумуляциясы болуы мүмкін. Функционалды кумуляцияның мысалдары- созылмалы алкоголизм, қорғасынмен уланған кездегі сопақша ми орталықтарының параличі.
Үйренгіштік (толерантность)
Үйренгіштік- бұл дәрілік заттарды қайталап қабылдаған кездегі әсерінің әлсіреуі. Терапевтік дозаны жаңалау үшін дозаны жоғарылату қажет. Мәселен, үрейге, қорқынышқа қарсы транквилизатор сибазонның (диазепам) дозасы 5-10 мг/күніне, ал дәріге үйрену кезінде дозасы күніне 1000 мг-ға дейін жоғарылайды. Дәріге дағдылану туылма және жүре пайда болған болуы мүмкін. Туылма (тұқымқуалаушылық) дағдылану энзимопатияға негізделген. Негізінен дәрінің циторецепторлармен байланысуына аз дәрежеде- мүшелер мен ұлпаларда таңдамалы жиналуына байланысты. Магний сульфаты ішекке сіңірілмейді, бірақ ішектің перистальтикасын күшейтіп, өт айдаушы әсер көрсетеді. Магний сульфатын парентеральды енгізгенде оның иондары орталық нерв жүйесін тежейді. Ингаляциялы наркозды дәрілер қанға қарағанда баста 1,5-2 есе жоғары мөлшерде болады. Йод қарқынды түрде тек қана қалқанша безіне түседі.
Дәрілік заттардың әсерімен болатын ағзадағы функционалды өзгерістер
• Қозу- қалыптыдан жоғары қызметтің күшеюі; оң мәнді қозу спорына препараттармен жатыр қан кетуін тоқтатудағы миометридің жиырылуы;теріс қозу- стрихининмен, камфорамен уланған кездегі қалтырау;
• Тынышталу- қозған мүше қызметінің қалпына келуі, ыстықты түсіруші дәрілердің әсерімен лихорадка кезінде дене температурасының төмендеуі, анальгетиктер әсерімен ауырсынудың басылуы;
• Басылу, өшу- функцияның қалыптағы жағдайдан төмен функциясының төмендеуі; оң мәнді басылу- есті жоғалту, наркоз кезіндегі қаңқа бұлшық еттерінің тонусының төмендеуі және рефлекстердің жойылуы немесе төмендеуі, теріс мәнді басылу- наркозды, ұйқы шақырушы, наркотикалық анальгетиктердің әсерінен тыныс орталығының тежелуі.
• Тонизирлеу- төмендеген, басылған ағза қызметінің қалпына келуі; камфора, кофеин т.б.аналептиктердің әсерімен тыныс жетімсіздігінде, коллапста, шокта тыныс орталығының, тамыр қозғаушы орталықтың қызметтерінің жақсаруы. Жүрек гликозидтерін қабылдаған науқастардың делопенсацияланған миокардтың жиырылуының күшеюі;
• Салдану- қызметтің тоқталуы; оң мәнді салдану- күшті жергілікті анестетиктердің әсерімен ауырсыну сезімін қайтымды жою, миорелаксанттардың әсерімен қаңқа бұлшық еттерінің түгелдей босаңсуы. Теріс мәнді салдану- тыныс орталығын атропинмен және аналептиктермен улы дозаларда қоздырғандағы тыныс орталығының қайтымсыз салдануы.
Альдегиддегидрогеназа генінің мутациясы этил спиртінің метаболизмін бұзады. Бұл кезде этанолдың тотығу өнімі- сірке альдегиді сірке қышқылына тотықпайды. Сірке альдегидінің жиналуы оның улы әсерімен білінеді, бұл жағдай алкагольды ішімдіктерді қолданудан бас тарту керектігіне мәжбүр етеді. Жүре пайда болған дәріге үйрену негізінде фармакокинетикалық және фармакодинамикалық механизмдер жатыр.
Дағдыланудың фармакокинетикалық механизмдері
1. Сорылудың бұзылыстары. Мышьяк ангидриді ішектен тек қана ішек сөлінің сілтілік ортасында сорылады. Мышьякты қайталап қабылдағанда ол қабыну процессін (энтеритті) дамытып, ішекте қышқыл ортаны құрады. Бұл резорбтивті улы әсерді азайтады (2 мг мышьякты итке парентеральды жолмен енгізгенде ол иттің өліміне алып келеді).
2. Метаболизм ферментінің белсенділіктерінің өзгерістері метаболизмдік трансформация ферменттерінің индукциясы үйренумен қатар жүреді, егер дәрілік зат белсенсіз өнімге айналса.
Дағдыланудың фармакодинамикалық механизмдері
1. Циторецепторлардың десенсибилизациясы (сезімталдығының төмендеуі);
• гетеролиялық десенсибилизация- протеикиназаның қатысуымен циторецепторлар-дың карбоксиді ұштарын фосфорилдеу және G ақуыздарын жоғалтып, эффекторлы жүйе-лерге сигналды беру бейімділігі;
• гомологиялық десентизация- спецификалық киназамен агонист+циторецептор комплексін фосфорилдеу және G — ақуызымен реттеуші доменнің байланысын бұзатын аррестин ақуыздарын қосу.
2. Циторецепторлардың санының азаюы. Циторецепторлар жасушадағы протеолиз және секвеструя, МРНК- ның деградециясының, гендер транскрипциясының бұзылуы нәтижесінде жоқ болуы.
3. Нейромедиаторлардың бөлінуінің азаюы. Циторецепторлардың агонистері теріс кері байланыс принципі бойынша нейромедиаторлардың бөлінуін тежейді (наркотикалық
анальгетиктер эндогенді ауруды басатын пептидтер- энцефалиндер, β-эндорфиндер және дипорфинді бөлінуін бұзады.
4. Сезімтал нерв ұштарының қызғыштығының төмендеуі. Мұндай механизм іш айдатқыш дәрілерді ұзақ тағайындағанда оларға дағдылану пайда болу негізінде дамиды.
5. Реттеудің компенсаторлы механизмдерінің іске қосылуы.
Тахикардия және жүрек айдауының минутының өсуімен немесе бүйрек қан айналымының нашарлауымен, диурездің азаюымен және қанның мөлшері көбеюінен гипертензияға қарсы дәрілердің терапевтік әсерлері әлсірейді. Дағдылану оқу барысында да пайда болуы мүмкін. Мысалы: Созылмалы алкоголизммен ауыратын науқастар этил спиртін қабылдаған соң қозғалғыш сферасының функционалды ауытқуларына қарамастан тіке сызықпен жүруге жүруге үйренеді.
Тахифилаксия (грек тілінен tachys- тез, phylaxis- қорғаныс)- бұл бірнеше сағаттар ішінде дәріге тез үйрену. Тахифилаксиясинапс ұштарындағы медиатор қорларының нашарлануына негізделген. Дағдылану бір уақытта дәрілердің әр түрлі әсерлерінен пайда болуы мүмкін. Мәселен фенобарбиталды ұзақ қабылдағанда оның ұйқы шақыратын әсеріне үйрену қалыптасады, бірақ препараттың тырысуға қарсы әсері сақталынады. Транквилизаторларды қолданғанда оның бұлшық етті босаңдатушы әсері төмендейді, бірақ қорқынышқа қарсы әсері өзгермейді.
Құмартушылық бұл наркотикалық әсері бар психоактивті дәрілерді қайталап қабылдауға ұмтылу, яғни эйфорияға жету мақсатында немесе наркотиктерді қолданбағанда психикалық немесе физикалық дискомфорттың азаюы. Эйфорияның белгілері- қанағаттану сезімі, галлюцинациялар, жұмысқа қабілеттіліктің және өмірлік күштердің жоғарылауы немесе жеңіл тынышталу, босаңсу, ауырсынудың жоғалуы. Наркоманияда психикалық және физикалық тәуелділік және дағдылану қалыптасады. Психикалық тәуелділік кезеңінде наркотикалық дәрілерден адамдарды айыру психикалық бұзылыстарды- депрессия, агрессияны, ұйқысыздықты, қорқынышты, тітіркенушілікке әкеледі. Физикалық тәуелділікте наркотикті қабылдауды тоқтату немесе оның антагонистерін енгізу абстинентті синдромның дамуымен сипатталады. Абстинентті синдром — бұл қайтарым синдромы түріндегі (наркотик шақыратын функцияның бұзылыстары қарама- қарсы) психопатологиялық, неврологиялық және соматовегетативті бұзылыстардың комплексі. Мысалы, морфин ауырсынуды басады, тыныс алу орталығын тежейді,керісінше морфинді қолданбағанда іште, сүйектерде, буындарда, бұлшық еттерде кенеттен ауырсыну және алқыну пайда болады. Наркотикалық затты қайта қабылдағаннан соң абстинентті синдром жоғалады. Физикалық тәуелділік наркотикті бірінші қабылдағаннан соң қалыптасады. Қысқа әсерлі препараттарды шамадан тыс қабылдағанда ауыр абстиненция сол препаратты қабылдауды тоқтату онша ауыр емес дәрежедегі абстиненцияның дамуына әкеледі. Құмарту фармакокинетикалық және фармакодинамикалық механизм бойынша дағдыланумен қосарланады. Эйфорияға дағдылану өмірлік маңызды функциялардың (тыныс алу және қан айналым бұзылыстары) бұзылыстарына қарағанда эйфорияға үйрену тез қалыптасады. Бұл ауыр уланудың себебі болуы мүмкін. Наркотиктерге тәуелділік бас миының бағаналық және лимба құрылыстарындағы функционалдық және құрылыстық өзгерістерге негізделген, мұнда оң мәнді беку жүйесі орналасады. Наркоманиядан зардап шегетін науқастарда бақылаушы, эмоция және қоғамдық қулыққа жауап беруші механизмдер зақымдалады. Психоактивті наркотикалық заттар бас миының барлық нейрохимиялық жүйелерінің функцияларының бұзылуына алып келеді. Психикалық тәуелділіктің қалыптасуында наркотиктердің алдыңғы мидың базальды аймағымен байланысқан мезакортиколимбикалық жүйенің дифаминенергиялық және адренергиялық синапстарына әсерінің үлкен мәні жатыр. Наркотиктер пресинапстық қордан катехоламиндердің (дофамин,норадреналин) бөлінуін күшейтеді. Катехоломиндердің көптеп бөлінуі оң эмоцияның дамуын қамтамассыз етеді. Бос катехоломиндер ферменттермен тез белсенділігін жоғалтады. Катехоломиндердің азаюы көңіл- күйдің төмендеуімен, әлсіздікпен, эмоция дискомфортымен білінеді. Наркотиктерді қабылдау қордан қайта катехоломиндердің шығуына әкеледі. Бұл жағдай оларды дефициттік компенсациялайды, бірақ нейромедиаторлар қорларының азаюы одан ары жалғаса береді. Физикалық тәуелділікте катехоломиндердің терең дефициті өмірге қауіп төндіреді. Компенсация механизмі ретінде катехоломиндердің синтезі күшейеді, олардың метаболизмінің ферменттері тежеледі, ең алдымен дофамин- β-гидроксилаза (бұл фермент дофамин мен норадреналинды тотықтырады) және моноаминооксидазалар, қосымша циторецепторлар пайда болады, жасырын синапстар және өткізгіш жолдар іске қосылады. Абстинентті синдромның ауырлығ қандағы дофамин деңгейімен байланысты. Дофаминнің 2 есе көбеюі ауыр абстинентті синдром белгілерімен сипатталады, ал дофаминнің 3 есе көбеюінен өткір психикалық күй дамиды. Физикалық тәуелділіктегі наркомандарда ремиссия фазасында дофаминнің деңгейінің толқуы байқалады: бастапқы кезеңде дофамин біраз жоғарылайды, сонан соң қалыптыдан төмен төмендейді. Наркотикалық тәуелділік патогенезінде опиоидты, серотониненергиялық және ГАМК- ергиялық нейромедиатор жүйелері, кортикотропин- рилизинг-гормон қатысады. Кортикотропин- рилизинг- гормон стресс кезінде гипоталома- гипофиз комплексінің реакциясын бақылайды, лимбикалық құрылыстарды белсендіріп, ағзаның наркотиктерге бейімділігінде нейромедиатор қызметін атқарады. Көптеген медико- генетикалық зерттеулерде егер, баланың әке- шешесі наркоманиядан зардап шексе, оның балаларының наркоман болу қаупі және олардың мінез- құлықтарында бұзылыстар (агрессия, депрессия) дамиды. Әйелдің жүктілік кезінде наркотиктерді қабылдауы, оның сәбиінің қалыптасқан наркотикалық тәуелділікпен дүниеге келуіне алып келеді.
Берілу синдром
Берілу синдромы реакцияларды және процесстерді басатын дәрілік заттарды тоқтатқаннан соң басқарушы процесстер мен жеке реакциялардың тежелуі негізінде дамиды. Аурудың өршуі және функцияның суперкомпенсациясы жүреді. Ұйқы шақырушы дәрі- барбитурат қышқылының туындысы тез ұйқының гипногенді жүйесін басады. Емді біткеннен соң тез ұйқының салдары және оның ұзақтығы көбейіп, науқастар қорқынышты түстер көреді және ұйқы оларға демалу сезімін бермейді. Стенокардияны емедегенде β-адреноблокаторларды ұзақ тағайындағанда миокардта жаңа β- адренорецепторлар түзіледі, препаратты қабылдауды тоқтатқаннан соң норадреналин медиаторы және адреналин гормоны бұрын болған «жаңа» адренорецепторларды қоздырады. Науқастарда жүректің оттегіге сұранысы жоғарылайды, стенокардияның жаңа ұстамалары пайда болады, типті миокард инфарктісі дамиды.
Доғару синдромы
Доғару синдромы дегеніміз белгілі бір функцияларды тежейтін дәрілік заттарды қабылдауды тоқтатқаннан соң жасушалар мен мүшелердің қызметінің жетімсіздігі. Доғару синдромы глюкокортикоидтарды (преднизалон, метил преднизалон, дексаметазон) тоқтатқаннан соң дамиды. Бұл препараттар қанда жоғары концентрацияны түзіп, кері теріс байланыс принципі бойынша гипофизбен АКТГ түзілісін тежейді. Нәтижесінде бүйрек үсті безінің екі жақты атрофиясы дамиды. Глюкокортикоидтарды қабылдауды тез тоқтату өткір бүйрек үсті безі жетімсіздігіне алып келеді. Доғару синдромының алдын- алу мақсатында дәрілік заттардың дозаларын біртіндепазайтып, баяу тоқтатады.
Сенсибилизация
Сенсибилизация дәрілік заттарға аллергиялық реакциялар түрінде білінеді. Аллергияның айқындылығы дәрінің және оның метаболиттерінің химиялық құрылысына, препараттың сақталу мерзімдеріне, аурудың өзіндік реактивтілігіне байланысты. Белсенді антиген детерминанттары- амин топтары құрамында бар бензол сақинасы (новокаин, сульфаниламидтер, натрий п- аминосалицилат), β-лактам сақинасы (пенициллиндер, цефолоспориндер, пиперидинді және пиперезинді гетероциклда, нейролептиктерде) антигендер қызметтік ацетилденген ақуыздар атқаруы мүмкін. Дәрілік затқа болатын аллергиялық реакцияның 4 түрін ажыратады:
1. Түр (реагинді) бұл реакцияны В1- витамині, новокаин, пенициллиндер, стрептомицин дамытады. Бұл препараттар иммуноглобулин Е бөлінуін күшейтеді, иммуноглбулин Е бұлтты жасушаға бекіп, аллергиянық медиаторларының- гистамин, сератонин, лейкотриендердің бөлінуін күшейтеді. Жедел гиперсезімталдылық дамиды (тері бөртпелері, ринит, конъюктивит, бронхоспазм, анефилоксикалық шок);
2. Түр (цитотоксикалық)- бұл G,М иммуноглобулиндердің және комплементтің қан жасушаларымен әсерлесуі нәтижесінде дамиды. Бұл жағдай қанның формалы элементтерінің лизисіне әкелуі мүмкін. Метилдопа- Гемолитикалық анемияға, хинидин- тромбоцитопенияға, бутадион- агронулоцитоздың дамуына әкелуі мүмкін;
3. Түр (иммунокомплексті)- парацетамолды, хинидин, аймалин, пенициллиндерді, сульфаниламидтерді, изониазид, метотрексат, ретинолды қабылдағанда дамиды. Нәтижесінде G және М иммуноглобулиндері, байланыстырушы комплемент түзіледі. Иммунды қосылыстар тамырлардың базальды жарғақшасын және эндотелиді зақымдап, гистамин, серотониннің бөлінуін күшейтеді, кинин жүйесін белсендіреді, тромбоциттердің агрегациясын күшейтеді, сарысу ауруы (лихородка, лимфаденопатия, васкулит, артрелгия, артрит) дамиды.
4. Түр (баяу дамитын гиперсезімталдық)- 24-48 сағаттан соң кезекті дәріні қабылдағаннан соң дамитын иммунитеттің клеткалық звеносының белсенденуі. Аллергияның медиаторлары сезімтал макрофактормен және Т-лимфоциттертерге дәрілік затты жаққанда дамиды және контакты дерматит белгілерімен білінеді.
Дәрілік заттарды бірге қабылдағандағы әсерлер
Стационарда емделіп жатқан науқастарға саны 6 дан 10- ға дейін дәрілер тағайындалады. Комбинацияланған дәрілік заттар синергизм, антогонистер және синерго- антогонистер түрінде әсерлесуі мүмкін.
СИНЕРГИЗМ (грекше synergos-бірге әсер етуші)- бір дәрілік заттың екінші дәрінің әсерін күшейтуі. Синергизмнің суммацияланған және потенцияланған 2 түрін ажыратады. Суммацияланған синергизм немесе аддиция- комбинация әсері комбинацияланған дәрілік заттардың әсерінің арифметикалық суммасына тез ингаляциялық наркоздағы жалпы анестетиктердің синергизмі, созылмалы ауырсынудағы парацетамол мен ибупрофеннің синергизмі. Потенцияланған синергизм немесе супераддиция- комбинация әсері комбинацияланған дәрілердің әсерлерінің арифметикалық суммасынан асады. Ол фармакокинетикалық механизм нәтижесінде пайда болады.
• Сорылудың өзгеруі- адреномиметиктер тамырларды тарылтып, жергілікті анестетиктердің қанға сорылуына кедергі келтіреді және оның жергілікті ауырсынуды басатын әсерін жоғарылатады. Асқазан- ішек жолдарында қышқыл ортаны түзетін дәрілер (аскорбин қышқылы, ацетилсалицил қышқылы) әлсіз қышқыл қасиеті бар дәрілердің сорылуын жоғарылатады (салицилаттар, индометацин, фуросемид, тікелей емес әсері антикоагулянттар, сульфаниламидтер, тетрациклин), керісінше антоцидтер рН- ты сілтілі ортаға ығыстыра отырып, негіздердің сорылуын (аллкомоидтар, транквилизаторлар, гистаминге қарсы дәрілер);
• Қанның ақуыздармен байланысынан дәрілерді ығыстырып шығару- қабынуға қарсы дәрілер бутадион және индометацин альбуминмен байланыстан антикоагулянттарды және глибенкламидті ығыстырып шығарады, яғни қан кету және гипогликемияны болдырмау мақсатында;
• Мембрананың өткізгіштігінің жоғарылауы- инсулин жасуша мембранасы арқылы глюкоза мен калий иондарының енуін жеңілдетеді;
• Метаболизмді тежеу- холиноэстеразаға қарсы дәрілер ацетилхолиннің әсерін ұзартады және күшейтеді. Альдегиддегидргеназа блокаторы тетурам сірке альдегидініңәсерін потенциялайды. Р450 цитохромының тежеуіштері метаболизмдік клиренске ие дәрілердің әсерін күшейтеді;
• Дәрілік заттардың басқару жүйелерінің әр түрлі қызметтері мен циторецепторлары синергистерге әсер етуі миорелаксанттарды, транвилизаторлар, анальгетиктерді қолданылған потенциалды наркоз: тамырды кеңітуші препараттардың зәр айдаушы дәрілермен бірге тағайындағандағы гипотензивті әсерінің анағұрлым өсуі. Сонымен қатар дәрілік заттардың жағымсыз әсерлерінің де синергизмі болуы мүмкін. Мәселен, антибиотик- аминогликозидтерді (стрептомицин, канамицин, гептомицин және зәр айдаушы дәрілерді (фурасемид, этокрин қышқылын) бірге тағайындағанда ото және вестибулотоксикалық асқынулар қаупі зор. Жүрек гликозидтерімен бірге тамырға кальций хлоридін енгізу аритмияға алып келеді.
АНТАГОНИЗМ — 1 дәрілік заттың екінші дәрілік заттың әсерінен төмендетуі. Антогонизмнің бірнеше түрлерін айырады:
1. Физикалық антогонизм- қанға сорылуды және резорбтивті әсердің азаюы;
• Адсорбенттер (активтелген көмір, ионды алмастырылған смола, холестирамин) көптеген ішке қабылдаған дәрілердің сорылуына кедергі жасайды; тұзды іш айдағыш дәрілер (магний және натрий сульфаты) ішектің қуысындағы осмос қысымын жоғарылатып, ішек сөлінде еріген заттардың сорылуын тежейді;
• Кальций, магний, темір иондары тетрациклинмен, левомицитин, сульфаниламидтермен, ацетилсалицил қышқылы, бутадионмен сіңірілмейтін комплекстер түзеді;
• Асқазан- ішек жолдарында қышқыл немесе сілтілі орта түзетін дәрілер негіз немесе қышқылдық қасиеті бар дәрілердің сорылуын тежейді;
• Тамырды тарылтатын дәрі- адреналин тері астына немесе бұлшық етке енгізілген дәрілердің сорылуын баяулатады.
2. Химиялық антагонизм- дәрілік заттардың қандағы химиялық әсерлесулері және белсенді емес өнімдер түзуі. Химиялық антагонистер болып калий перманганаты, натрий тиосульфаты, унитиол, этилендиаминтетрасірке қышқылының динатрий тұзы, тетауин кальций т.б. антидоттар болады.
Мысалы, натрий гидросульфаты улы молекулярлы йодты улы емес йодидке, ционидтерді- қауіпсіз родонидтерге айналдырады.
3. Физиологиялық (функционалды) антогонизм- жасушалар мен мүшелердің қызметіне әр бағытта әсер беретін дәрілік заттардың әсерлесуі. Физиологиялық антогонизм 2- ге бөлінеді: тікелей емес және тікелей.
• Тікелей емес антогонизм- әр түрлі жасушаларға әсер ету нәтижесі (адреномиметик адреналин) нұрлы қабақтың радиалды бұлшық еттік жиыру нәтижесінде қарашықты кеңітеді);
• Тіке антогонизм- бір жасушаға әсер ету нәтижесінде бәсекелес емес антогонизм дәрілік заттардың әр түрлі циторецепторларменбайланысуының нәтижесінде пайда болады, бәсекелес антогонизм- бір циторецептордың агонистері мен антогонистері арасында пайда болады. Бәсекелес емес антогонизм мысалы, тегіс бұлшық еттің Н1 рецепторын қоздырушы гистаминнің әсерінен бронхтардың тарылуы және β-адреномиметиктер әсерінен бронхтардың кеңуі; ацетилхолинэстераза блокаторлары мен холинорецепторлар блокаторлары арасындағы антогонизм бәсекелес антогонистер болып М- холиномиметик пилокарпин және М- холиноблокатор атропин болады. α-адреномиметик норадреналин және α-адреноблокатор фентоламин, гистамин және Н2 рецепторлар блокаторы- ранитидин.
Синерго – антогонизмі — дегеніміз комбинацияланған дәрілік заттардың бір әсерлері күшейіп, келесі бір әсерлері әлсіреп жатса «Аэрон» таблеткасының құрамындағы снополамин және гиосциалин- құсу орталығының тежеу әсерлері бойынша синергистер болады. Скополамин тыныс орталығын тежейді, ол гиосциалин оны белсендіреді.
Дәрілік заттың әсерінің дозаға тәуелділігі
Тәжірбиелік фармакологияда дозаны белгілеу мақсатында альтернативті және градирленген жүйені қолданады. Альтернативті жүйеде дәрілік заттар фармакологиялық әсерлер берген жануарлар санын процентпен белгілейді. Градирленген жүйеде дәрілердің әсерлерінің өзгеру дәрежесін дозаға тәуелділікте белгілейді. Мәселен, альтернативті жүйеде ЭД50 әсерлі дозасы 50% жануарларда әсер беретін дозаны білдіреді, ал градирленген жүйеде бұл 50%- ға тең максимальды мүмкін болатын және фармакологиялық реакцияны қамтамассыз ететін дозаны білдіреді. Барлық дәрілік заттардың терапевтік, токсикалық және леталды (өлім) дозалары бар.
Терапевтік дозалар:
• Минимальды терапевтік доза- дәрілік заттың терапевтік әсер беретін аз мөлшері;
• Орта терапевтік доза- көптеген науқастардағы дәрілік заттың профилактикалық (алдын- алу) немесе емдік әсер беретін дозасы;
• Максимальды терапевтік доза- улы әсер көрсетпейтін дәрілік заттың көп мөлшері.
Улы дозалар:
• Минимальды улы доза-10% зерттеулерде байқалатын аздаған интоксикация симптомдарын немесе улануды беретін доза;
• Орта улы доза- 50% зерттеулерде байқалатын орташа ауырлық дәрежесінде интоксикацияны немесе улануды білдіретін дәрінің дозасы;
• Максимальды улы доза- 100% зерттеулерде байқалатын ауыр дәрежедегі интоксикацияны білдіретін доза, бірақ мұндай дозада өлім байқалмайды.
Өлім дозалары:
• Минимальды өлім дозасы (ДЛ10)-10% зерттеулерде байқалатын өлімге апаратын доза;
• Орта өлім дозасы (ДЛ50)-50% зерттеулерде байқалатын өлімге апаратын доза;
• Максимальды өлім дозасы (ДЛ100)- барлық уланған жануарларды өлтіретін доза.
Тәжірибеде терапевтік, улы және леталды дәрі дозаларын математикалық есептің көмегімен есептейді. А және Б тізіміндегі препараттардың бір реттік және тәуліктік дозалары бар. Дәрілердің терапевтік әсерлерінің ауқымы- бұл орта және максимальды терапевтік дозалар арасындағы диапазон. Терапевтік индекс- ЭД50 әсерлі дозасының ДЛ50 өлім дозасына ара қатынасы. Тез арада терапевтік әсерге жету үшін дәрілік заттарды, мәселен, антибиотиктерді, сульфаниламидтерді соққы дозаларында тағайындайды. Кумуляцияға бейім препараттарды бір қалыпты дозаларда қолданады. Педиатрия тәжірибесінде дәрілік заттарды сәбидің денесінің массасына сәйкестеп дозаны есептейді. Дәрілік заттың әсерінің дозаға тәуелділігі тек қана сандық қана емес сапалық болады. Мәселен, ацетилхолин аз дозада М- холинорецепторларды қоздырады, 10 есе көп дозада Н- холинорецепторларын да қоздырады. Натрий оксибутираты аз дозаларда ауырсынуды басатын, тыныштандыратын әсерлер берсе, орта дозаларда- құрысуға қарсы және ұйқы шақыратын әсерлер, ал үлкен дозаларда- наркоз әсерін береді.
Фармакотерапияның түрлері:
• Этиотропты терапия- аурудың себептерін жою; инфекция ауруларында микробқа қарсы, вирусқа қарсы және паразитттерге қарсы дәрілерді қолдану, улануда антидоттарды қолдану;
• Патогенетикалық терапия- аурудың патогенетикалық механизмдеріне әсер ету; артерия гипертензиясында гипертензияға қарсы дәрілер, жүрек жетімсіздігінде жүрек гликозидтері, ревматизмде қабынуға қарсы дәрілер қолданылады, психикалық ауытқуларда психотропты дәрілер қолданылады;
• Симптомды терапия- аурудың жеке белгілерін азайту немесе жою; ауырсынуды басатын және ыстықты түсіретін дәрілерді қолдану;
• Алмастырушы терапия- ағзадағы табиғи метаболиттердің жетімсіз мөлшерін толықтыру; дәрумендерді, гормондық, ферменттік дәрілерді; йод тұздарын, фторды, темірді, кальцийді қолдану.
4. Иллюстрациялы материалдар
5. Әдебиет:
Негізгі:
1. Орманов Н.Ж., Орманова Л.Н.Фармакотерапия 1 и 2 том. Шымкент,2012 г.
2. Орманов Н.Ж., Егизбаев М.К. Фармакотерапия в кардиологии, Шымкент, 2012г.
3. Орманов Н.Ж., Садырханова Г.Ж., Орманова Л.Н., Мусахова М.О., Фармакотерапия в пульмонологии, Шымкент, 2012г.
4. Орманов Н.Ж., Егизбаев М.К., Орманова Л.Н., Сарманова Н.М., Фармакотерапия в ревматологии, Шымкент, 2013г.
5. Орманов Н.Ж., Орманов Т.Н., Садырханова Г.Ж., Фармакотерапия болезней органов пищеварения, Шымкент, 2013г.
6. Гузева В.И., Михайлов И.Б. Фармакотерапия нервных болезней у взрослых и детей. – М. Медицина 2002.
7. Шток В. Фармакотерапия в неврологии. – М. Медицина, 2005.
8. Клиническая фармакология / Под ред. В.Г. Кукеса. – М.: Изд-во Моск. Мед. академия, 2008.
9. Клиническая фармакология . Национальное руководство + СД / под ред. Ю.Б. Белоусова, В.Г. Кукеса, В.И. Петрова, В.К. Лепахина, Л.Е. Зиганшиной. – М., «Геотар – Медиа», 2008.- 1000 с. Электронные ресурсы.
10. Клиническая фармакология. Консультант врача. Электронная информационно –образовательная система на СД.- М., «Геотар – Медиа», 2008.
11. Белоусов Ю.Б. Клиническая фармакология. – М.: Медицина, 2002.
12. Белоусов Ю.Б., с соавт Клиническая фармакология и фармакотерапия. – М.: Медицина, 2001.
Қосымша:
1. Орманов Н.Ж., Орманова Л.Н. Фармакология кесте мен сызбада, Шымкент,2011 жыл.
2. Орманов Т.Н. Дәрілердің өзара әсерлесуінің белсенділіктері,Шымкент, 2013 жыл.
3. Федюкович Н.И. Справочник по лекарственным препаратам. Минск, 2001.
4. Лепахин В.К. с соавт. Клиническая фармакология с международной номенклатурой лекарств. – М.: ГОЭТАР, 2002
5. Лоуренс Д.Р., Бенитт П.Н. Клиническая фармакология. – пер с англ. В 2-х т., М.: Медицина, 2002.
6. Середенин С.Б. Лекции по фармакогенетике. Учебное пособие. М., 2004.
7. Филипенко Н.Г., Поветкин С.В. Клиническая фармакология и фармакотерапия в таблицах, схемах и алгоритмах.- М., «Медицина», 2004-116 с.
8. Машковский М.Д. Лекарственные средства . пособие для врачей. М., 2005.
9. Крылова Ю.Ф. Взаимодействие лекарственных средств.М., 2005.
10. Волошин П.В., Тайцин В.И. Лечение сосудистых заболеваний головного и спинного мозга. – М., «МЕД-пресс-информ», 2005.
11. Дополнительное лекарственное обеспечение ( ДЛО) . Консультант врача. Электронно – информационная образовательная система для практикующих врачей на СД. Версия 2. – М., «Геотар – Медиа», 2007
12. Перевод с английского Левина О. Фармакотерапия в неврологии и психиатрии. М., 2007.
13. Левин О.С. Современные подходы к диагностике и лечению боли в спине. – Москва, 2008.
14. Клиническая фармакогенетика : уч. пособие / под ред. Н. П. Бочкова, В.Г. Кукеса – М, «Геотар-Медиа», 2007 – 248 с.
15. Ф.Леманн-Хокрн, А.Лудольф. Лечение заболеваний нервной системы. – Москва. МЕДпресс-информ. – М., 2004.
16. Штрибель Х.В. Терапия хронической боли. Практическое руководство. «ГЭО-ТАР — Медиа», 2006.
17. Эни С.Д., Койл Дж.Т. Фармакотерапия в неврологии и психиатрии. – М.: МИА, 2007.
18. Михайлов И.Б. Основы фармакотерапии детей и взрослых, руководство для врачей. М.: АСТ, СПб.: Сова, 2005.
19. Гудман Г., Гилман Г. Клдиническая фармакология по Гудману и Гилману. Перевод 10-го издания. – М.? «Практика», 2006г. – 1648с.
20. Клиническая фармакология / Под ред. В.Г.Кукеса, А.К. Стародубцева /- М.: Изд.дом «ГЭОТАР-МЕД», 2006.-640с.
21. Белоусов Ю.Б., Гуревич К.Г. Клиническая фармакокинетика. – М.: Изд.дом «ГЭОТАР-МЕД», 2005.-288с.
22. Мартынов А.И., Мухин Н.А. Внутренние болезни.- М.: ГЭОТАР-МЕДИА, 2005.
23. Мухин Н.А., Моисеев В.С. Пропедевтика внутренних болезней. – М.: ГЭОТАР-МЕДИА, 2004.
6. Қорытынды сұрақтары:
1. Дәрілердің сыйымсыздығы
2. Фармакологиялық және фармацевтикалық сыйымсыздық
3. Дәрілердің коммуляциясы
4. Тахифилаксия
5. Кұмартушылық
6. Берілу синдромы
7. Доғару синдромы
8.Сенсибилизация
9.Синергизм, Антоганизм